Die einmal marginalisierte Parkinson-Krankheit-Theorie kann gültig sein

Die Märzausgabe von das FEBS Journal berichtet, dass Wissenschaftler der kalifornischen Universität in San Diego neue Beweise für eine Theorie gefunden haben, die früher an den zugrunde liegenden Ursachen der Parkinson-Krankheit ausgegrenzt war, was einer älteren Theorie widerspricht, dass Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen durch unlösliche intrazelluläre Fibrillen verursacht werden Amyloide.
Mithilfe leistungsstarker Computerwerkzeuge und Labortests gelang es den Wissenschaftlern, Schritt für Schritt zu erklären, wie sich ein "Protein-Lauf-Amok" in den Membranen von Nervenzellen ansammelt, sie punktiert und Parkinson-Symptome verursacht. Der Prozess beschreibt, wie ? -Synuclein (a-syn) sich gegen uns wenden kann, besonders wenn wir älter werden. Die Ergebnisse des Modells zeigen, wie ?-Syn-Monomere Zellmembranen durchdringen und wie sie sich innerhalb von Nanosekunden zu gefährlichen Ringstrukturen zusammenrollen und aggregieren, die für Neuronen schädlich sind.
Der leitende Forscher Igor Tsigelny, Forscher am San Diego Supercomputer Center und Department of Neurosciences der UC San Diego, erklärte:

"Der Hauptpunkt ist, dass wir denken, dass wir Medikamente herstellen können, die uns einen Antiparkinson-Effekt verleihen, indem wir die Bildung und das Wachstum dieser Ringstrukturen verlangsamen."

Zahlreiche Fälle von familiärer Parkinson-Krankheit werden durch eine begrenzte Anzahl von Proteinmutationen verursacht, von denen A53T am giftigsten ist. Tsigelnys Team demonstrierte, dass die mutierte Form von ?-Syn beide neuronale Membranen im Vergleich zu einem normalen ? -Syn wesentlich schneller durchdringt und dass das mutierte Protein auch die Ringbildung beschleunigt.

Tsigelny erklärte:

"Der gefährlichste Angriff auf die Nervenzellen von Parkinson-Patienten scheint die relativ kleine ?-Syn-Ringstruktur selbst zu sein. Es war ketzerisch zu behaupten, dass diese Ringstrukturen eher als lange Fibrillen in Neuronen von Menschen mit Parkinson-Krankheit verantwortlich sind für die Symptome der Krankheit, jedoch wird die Ringtheorie für diese neurodegenerative Krankheit und andere wie die Alzheimer-Krankheit immer mehr akzeptiert. Unsere Ergebnisse unterstützen diese Verschiebung des Denkens. "

Die Forscher entdeckten, dass ihre Modellierungsergebnisse auch mit elektronenmikroskopischen Bildern von Neuronen bei Parkinson-Patienten übereinstimmten, die gezeigt haben, dass beschädigte Neuronen mit Ringstrukturen durchlöchert sind.
Die Forscher suchten sofort nach Medikamentenkandidaten, die die Ringbildung in Neuronenmembranen hemmen können. Die hochkomplexe Modellierung besteht aus verschiedenen hochentwickelten wissenschaftlichen Bereichen, die sich zwischen Chemie, Physik und statistischen Wahrscheinlichkeiten kreuzen. Ein breites Spektrum von wechselwirkenden Kräften innerhalb dieses Bereichs verursacht Umstände, die mit einem Erdbeben vergleichbar sind, bei dem die a-syn-Proteine ??zusammenstoßen und zittern, sich zusammenrollen und abwickeln und sich paarweise oder in größeren Gruppen vereinigen.
Obwohl Forscher beobachteten, dass das a-syn-Protein sich im zentralen Nervensystem von Parkinson-Patienten und in solchen mit einer verwandten Störung namens Demenz mit Lewy-Körpern vor einigen Jahren angesammelt hat, sagt Tsigelny, dass das Modellieren ein wesentlich besseres Verständnis des a-syn bewirkt Protein selbst.
Die neue Modellierungsstudie zeigt genau, wie zwei ?-Syn-Proteine ??ihre molekularen Zehen in eine Neuronenmembran einbringen, innerhalb weniger Nanosekunden in sie eindringen und sich sofort zu einem Paar zusammenschließen, das an sich aber nicht toxisch ist, wie mehr a-syn Proteine ??verbinden sich, die Schlüsselschwelle wird schließlich überschritten, was zu einer beschleunigten Polymerisation in eine Ringstruktur führt, die die Membran perforiert, was die Zelle schädigt.
Laut Tsigelny kann es erforderlich sein, dass viele Ringstrukturen tatsächlich Neuronen abtöten, die im Allgemeinen sehr langlebig sind. Auch wenn die Nervenzellen in der Lage sind, Dutzende von ringinduzierten Perforationen zu reparieren und bis zu einem gewissen Punkt mit dem a-syn-Angriff Schritt halten zu können, werden sie jedoch irgendwann von der Perforationsrate überholt führt zu einem allmählichen Auftreten von Parkinson-Symptomen, die sich verschlimmern.
Tsigelny erklärt:

"Wir glauben, dass wir ein Medikament entwickeln können, das die ?-Syn-Polymerisation an der Stelle der sich nicht ausbreitenden Dimmer stoppt. Indem wir die Polymerisation in diesem entscheidenden Schritt unterbrechen, können wir die Krankheit möglicherweise erheblich verlangsamen."

Die experimentellen Validierungsstudien basierten auf 3-D-Modellen von Proteinen sowie molekulardynamischen Simulationen der Proteine, anderen Modellierungstechniken und Zellkulturexperimenten. Aufgrund eines tieferen Verständnisses der ?-syn-Polymerisation in Neuronen konzentrieren sich die Forscher nun darauf, einen Einblick zu erhalten, wie Monomere von ? -Syn aneinander haften. In ihrem Streben, Wirkstoffkandidaten zu finden, werden sie Moleküle einschließen, die unterschiedliche a-syn-Proteinkonformationen verursachen, die weniger dazu neigen, aneinander zu haften, da dieser Effekt, selbst wenn er klein ist, die Symptome verringern könnte.

Pharmazeutische Unternehmen haben Versionen dieses rechenintensiven Ansatzes verwendet, der die Untersuchung vieler möglicher dreidimensionaler Anordnungen von ? -Syn-Dimeren, -Trimmern und -Tetrameren zur Entwicklung von Wirkstoffkandidaten umfasst, die an "Anker-Reste" oder "Hot-Spots" innerhalb von Zielproteinen binden. Virtuelle Experimente der theoretischen Fähigkeit tausender Kandidatenmoleküle, die an menschliche Proteine ??binden, in der ständig wachsenden Datenbank bekannter 3D-Proteinstrukturen werden durch Algorithmen bewertet. Obwohl vielversprechende Kandidaten mit diesem Ansatz entdeckt wurden, scheitern sie regelmäßig in klinischen Studien.
Tsigelny, ein Physiker, der sich in einen Drogen-Designer verwandelte, erklärte:

"Aus diesen Fehlern haben wir erkannt, dass Proteine ??ihre Formen so oft verändern, dass das, was als primäres Wirkstoffziel erscheint, in einer Nanosekunde vorhanden ist, in der nächsten oder gar nicht mehr."

Tsigelnys Herangehensweise nutzt klassische Algorithmen zur Entdeckung von Medikamenten, fügt aber zusätzliche Analysetechniken hinzu, um die Suche zu erweitern und zu untersuchen, wie sich die Konformationen eines Zielproteins als Reaktion auf die auf der Molekülskala wirkenden Kräfte verändern.
Er schließt:

"Manchmal können die Modelle zur Entdeckung von Medikamenten, auch wenn sie" gutaussehend "sind, völlig falsch sein. Wissenschaftler, die an der Entdeckung von Medikamenten beteiligt sind, müssen wissen, wann und in welchem ??Maße sie ihnen vertrauen können Wechselwirkungen von Proteinen mit benachbarten Molekülen Wir halten es für realistisch, ein Medikament zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit und anderer Krankheiten wie Diabetes mit einem grundlegenderen Verständnis der an diesen Krankheiten beteiligten Proteine ??zu entwickeln. "

Geschrieben von Petra Rattue