Pankreastumoren werden durch einen neuen Impfstoff neu programmiert

Forscher der Medizinischen Fakultät der Johns Hopkins Universität in Baltimore, MD, haben entdeckt, dass eine Kombination aus einem Impfstoff und einer niedrigdosierten Chemotherapie Bauchspeicheldrüsenkrebs anfällig für die Auswirkungen der Immuntherapie machen kann. Diese Befunde sind signifikant, da diese Krebsarten typischerweise nicht auf eine Immuntherapie ansprechen, wobei weniger als 5% der Patienten 5 Jahre nach der Diagnose überleben.

"Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu einer Reihe von Malignomen, die typischerweise keine tumorinfiltrierenden Effektorlymphozyten enthalten und als" nicht-immunogene "Neoplasmen gelten", sagt Dr. Lei Zehng, Assistenzprofessor für Onkologie und Chirurgie am Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center und am Skip Viragh Zentrum für Pankreaskrebsforschung und klinische Versorgung bei Johns Hopkins.

"Die einzige kurative Behandlung für Bauchspeicheldrüsenkrebs", erklärt Dr. Zehng, "ist eine vollständige chirurgische Resektion, und etwa 80% der Patienten, die operiert werden, sterben innerhalb von 5 Jahren an der Krankheit und sterben daran, was auf effektive Strategien hindeutet."

Die neue Studie von Dr. Zhengs Team - veröffentlicht in Krebs-Immunologie-Forschung - sollte evaluieren, wie Patienten mit duktalen Adenokarzinomen des Pankreas (PDAC) auf einen neuen Impfstoff reagieren könnten.

Der Impfstoff, GVAX genannt, wurde von Johns Hopkins Forscher Dr. Elizabeth Jaffee entwickelt, um Tumore "umzuprogrammieren", um T-Zellen des Immunsystems einzuschließen, die in der Lage sind, Krebs zu bekämpfen. Um dies zu erreichen, besteht GVAX aus bestrahlten Tumorzellen, die modifiziert wurden, um Immunzellen für den Tumor des Patienten zu rekrutieren.

Dr. Jaffee sagt, dass der Impfstoff das Potenzial hat, viele verschiedene Arten von Tumoren in einen Zustand umzuwandeln, in dem sie für Immuntherapien anfällig sind. Dazu gehören immunmodulierende Chemotherapeutika wie Cyclophosphamid, das gegen "Tregs" vorgeht - eine Art Immunzelle, die die Immunantwort der krebsbekämpfenden T-Zellen unterdrückt.

Das Team rekrutierte 59 Patienten mit PDAC für ihre Studie, die von 2008-2012 lief. Eine Gruppe von Patienten erhielt GVAX allein, eine andere Gruppe von Patienten erhielt den Impfstoff plus 200 mg / m² von Cyclophosphamid, und ein anderer erhielt den Impfstoff plus 100 mg orale Dosen von Cyclophosphamid (täglich, in abwechselnden Wochen).

Impfstoff "erstellt lymphoide Aggregate", die die Aktivierung von Immunzellen regulieren

Alle Patienten wurden zwei Wochen nach der Impfung operiert, um ihre Tumoren zu entfernen. Die Forscher entdeckten bei der Analyse der exzidierten Tumore, dass der Impfstoff die Bildung von Strukturen namens "tertiäre lymphoide Aggregate" verursacht hat.

Diese Aggregate - die bei 33 der 39 Patienten, die krankheitsfrei blieben - gebildet wurden, wurden gefunden, um die Aktivierung und Bewegung der Immunzellen zu regulieren, und sie erscheinen nicht in diesen Arten von Tumoren natürlich.

"Dies deutet darauf hin, dass es zu einer signifikanten Reprogrammierung der Lymphozytenstrukturen innerhalb des Tumors gekommen ist", schließt Dr. Zheng.

Dr. Jaffee sagt, dass diese Aggregate "das immunologische Gleichgewicht innerhalb eines Tumors wirklich verändern könnten, indem sie eine Umgebung zur Aktivierung von guten T-Zellen zur Bekämpfung des Krebses aufbauen", und fügte hinzu, dass solche T-Zellen dazu erzogen würden, die Krebsproteine ??zu erkennen Tumorumgebung. "

Bei genauerer Betrachtung stellten die Forscher außerdem fest, dass die Tumoren immunogen geworden waren, was bedeutet, dass die den Tumor umgebenden Immunzellen jetzt die Krebszellen angreifen können.

Die Tumoren waren immunogen geworden, weil das Verhältnis von "Effektor-T-Zellen" zu "regulatorischen T-Zellen" zugenommen hatte. Die Forscher beobachteten, dass je größer das Verhältnis von Effektor zu regulatorischen T-Zellen bei einem Patienten war, desto besser waren die Überlebenschancen des Patienten.

"Unsere Studie hat ein neues Modell für die Entwicklung einer effektiveren Immuntherapie für traditionell nicht-immunogene Tumoren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs vorgeschlagen", sagt Dr. Zheng. "Als nächstes werden wir Immuntherapien untersuchen, die sowohl Impfstoffe gegen Krebs als auch Behandlungen enthalten, die die" guten "immunregulatorischen Signale verstärken oder die" schlechten "immunregulatorischen Signale blockieren."

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