Mögliche Kombinationstherapie für Speiseröhrenkrebs

Forscher haben einen nicht-traditionellen Weg zur Stimulation eines krebsfördernden Proteins in den Zellkern identifiziert, der eine mögliche Kombinationstherapie für Speiseröhrenkrebs sein könnte. Das Ergebnis legt einen Resistenzmechanismus für neue Medikamente nahe, die den Hedgehog-Signalweg angreifen.
In der Ausgabe vom 20. März der Zeitschrift KrebszelleForscher des MD Anderson Cancer Center der University of Texas zeigen, dass der mTOR-Molekülweg die Aktivität des Gli1-Proteins bei der Entstehung und Progression von Speiseröhrenkrebs stimuliert.
Der leitende Autor der Studie, Mien-Chie Hung, Ph.D., Vizepräsident für Grundlagenforschung, Professor und Vorsitzender der MD Anderson's Abteilung für molekulare und zelluläre Onkologie, erklärte:

"Der Hedgehog-Signalweg ist der etablierte oder kanonische Weg zur Aktivierung von Gli1. Wir haben einen eindeutigen Mechanismus zur Verknüpfung aller nicht-kanonischen Aktivierung von Gli1 durch einen einzigen Signalweg, mTOR, gezeigt.
Das Übersprechen zwischen diesen beiden Wegen ist eine Herausforderung, aber unsere Experimente zeigten, dass eine Kombination des mTOR-Inhibitors RAD-001 (Afinitor®) und des Hedgehog-Inhibitors GDC-0449 (Erivedge®) die Tumorlast in einem Mausmodell eines Ösophagus-Adenokarzinoms stark reduzierte. "

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat beide Medikamente zur Verwendung bei anderen Krebsarten zugelassen.
Nach der Untersuchung von 107 Gewebeproben von menschlichen Speiseröhrenkrebs, fanden die Forscher, dass 87 (81,3%) einen Marker von Gli1 durch Hedgehog aktiviert und 80 (74,8%) hatten einen Marker für mTOR Förderung von Gli1.
Laut den Forschern überleben weniger als 20% der an Speiseröhrenkrebs (eine der aggressivsten Krebsformen) leidenden Personen seit 5 Jahren. Darüber hinaus betonen sie, dass die Krankheit seit den 1980er Jahren in den USA um 5% bis 10% pro Jahr häufiger geworden ist. Es wird angenommen, dass Fettleibigkeit und Entzündung zu dieser erhöhten Inzidenz beitragen.
Um zu zeigen, wie mTOR und Hedgehog, die beide an der Speiseröhre und anderen Krebsarten beteiligt sind, auf Gli1 konvergieren, führte das Team Experimente mit Zelllinien, menschlichen Tumorproben und Mausmodellen durch.
Gli1 ist ein Transkriptionsfaktor - ein Protein, das in den Zellkern gelangt, wo es andere Gene anlagert und stimuliert. Normalerweise bindet sich ein Protein namens SuFu an Gli1 in einer bestimmten Region und verhindert, dass es in den Zellkern gelangt.
Laut Hung stimuliert der Hedgehog-Signalweg ein Signalprotein namens Smoothened (SMO), das verhindert, dass SuFu an Gli1 bindet. SMO ermöglicht es Gli1, in den Zellkern einzudringen und eine Vielzahl von Genen zu aktivieren, einschließlich Hedgehog-Aktivatoren.

Im Januar genehmigte die FDA GDC-0449 für die Behandlung von metastasiertem Basalzellkarzinom, hemmt SMO. Mutationen im Hedgehog-Pathway-Power-Basalzellkarzinom, jedoch in klinischen Studien, die zur Behandlung von Krebserkrankungen wie Pankreas und Eierstockkrebs durchgeführt wurden, haben sich als Resistenz gegen SMO-Inhibitoren herausgestellt.
Hung erklärte:

"Wir glauben jetzt, dass der mTOR-Weg einer ist
Quelle dieses Widerstands. "

Die Forscher führten zunächst eine Reihe von Experimenten mit Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNFa) durch, einem entzündlichen Protein, das mit der Entwicklung von Speiseröhrenkrebs in Verbindung gebracht wird, und entdeckten, dass TNFa Gli1 über den mTOR-Weg aktiviert:

• Stimulierung der Kinase S6K1, die an Phosphatgruppe an Gli1 bindet. Diese Bindung verhindert, dass phosphoryliertes Gli1 an SuFu bindet.


• Wenn SuFu inhibiert wird, dringt die phosphorylierte Version von Gli1 in den Zellkern ein und stimuliert Gene.

Um das Vorhandensein von phosphoryliertem Gli1 zu identifizieren, entwickelten die Forscher einen Antikörper, der einen Biomarker für Krebsresistenz gegen Hedgehog-Inhibitoren bereitstellen könnte.
Sie behandelten Mäuse mit Speiseröhrenkrebs mit RAD-001, GDC-0449 oder beidem und stellten fest, dass der Hedgehog-Inhibitor GDC-0449 das Tumorvolumen um 40% verringerte, während der mTOR-Inhibitor RAD-001 alleine so gut wie keinen Effekt hatte. Wenn jedoch RAD-001 und GDC-0449 kombiniert wurden, verringerte sich das Tumorvolumen um 90%.
Laut Hung, menschlichen Studien der RAD-001 und GDC-0449-Kombination für Speiseröhrenkrebs und andere Krebsarten könnte durch den Antikörper für phosphoryliertes Gli sowie die Anwesenheit von Gli1, die würde darauf hindeuten, dass beide Medikamente benötigt werden, geführt werden.
Frühere Studien, die von anderen Labors durchgeführt wurden, legen nahe, dass AKT und MAPK / ERK auch den Hedgehog-Signalweg stimulieren. Hung und Kollegen demonstrieren, dass AKT und ERK, die beide den mTOR-Signalweg stimulieren, Gli1 durch Phosphorylierung von S6K1 und Gli1 zu aktivieren scheinen.
Geschrieben von Grace Rattue