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Mögliche neue Alzheimer-Behandlung kann von einem unerwarteten Protein kommen

Ein Protein, das an der Produktion körperschädigender Aggregate beteiligt ist, kann sich vor Alzheimer schützen. Ständige Forschung darüber, wie dieser Mechanismus funktionieren könnte, hat ein Forscherteam dazu veranlasst, ein neues Medikament zu entwickeln, um Alzheimer-Symptome zu verhindern oder zu verzögern.

Transthyretin (TTR) ist ein Protein, das als Transporter fungiert und Vitamin A und das Hormon Thyroxin über die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und den Blutkreislauf durch den Körper transportiert. TTR wird hauptsächlich in der Leber und in den Gehirnregionen, in denen Liquor cerebrospinalis produziert wird, produziert, obwohl neuere Studien herausgefunden haben, dass es in geringen Mengen in Neuronen produziert werden kann.

Um effizient als Transporter zu fungieren, bildet TTR eine Struktur, die als "Tetramer" bezeichnet wird und aus vier Untereinheiten besteht. Diese Tetramere können jedoch bei Menschen, die eine TTR-Genmutation tragen, und bei alten Menschen zusammenbrechen. Wenn dies geschieht, falten sich die Untereinheiten des Tetramers zu zähen Aggregaten, den Amyloiden, die sich im Herzen, in den Nieren, in den peripheren Nerven und anderswo ansammeln.

Der Aufbau dieser Amyloide geht einher mit familiärer Amyloid-Polyneuropathie und seniler systemischer (Herz-) Amyloidose - Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Lebensspanne verkürzen.

TTR als Mittel gegen Alzheimer

Mitte der 1990er Jahre wurden Berichte bekannt, dass TTR in der Lage war, an Amyloid-beta, das mit Alzheimer assoziierte Protein, zu binden und zu verhindern, dass es aggregiert. Wenn dies zutrifft, würden diese Berichte darauf hindeuten, dass TTR möglicherweise gegen Alzheimer schützt.

Prof. Joel N. Buxbaum vom Scripps Research Institute, Co-Autor der neuen Studie, war skeptisch.

"Damals schien es unwahrscheinlich, dass ein amyloidogener Vorläufer eine positive Wirkung auf die Aggregation eines anderen hatte", sagte er Medizinische Nachrichten heute. "Die In-vitro-Experimente waren technisch suspekt, haben sich aber als im Wesentlichen richtig herausgestellt."


Eine vorgeschlagene neue Molekülverbindung würde die HSF1-Aktivität und TTR-Produktion in Neuronen mäßig steigern, um die Symptome von Alzheimer zu verhindern oder zu verzögern

Nach dem ersten Bericht über die Verbindung im Jahr 1995 weist Prof. Buxbaum darauf hin, dass das fragliche Labor keine weiteren Veröffentlichungen zu diesem Thema für weitere 10 Jahre veröffentlicht hat, was darauf hindeutet, dass die Ergebnisse möglicherweise nicht reproduzierbar sind.

"Vor diesem Hintergrund war ich anfällig für Skepsis", sagte er uns, "das war wahrscheinlich eine gute Sache, da ich dadurch die Daten unserer genetischen Experimente sehr kritisch betrachten musste. Ich dachte, wenn die Ergebnisse mich überzeugen, sollten sie überzeugen jemand."

Prof. Buxbaum und Kollegen haben jedoch in einer Studie von 2008 ihre aktuellen Arbeiten zu TTR-Amyloidosen erweitert, um die Alzheimer-Theorie zu testen. In transgenen Mäusen, die zur Überproduktion von Amyloid-beta gezüchtet wurden - und so Symptome von Alzheimer zeigen - experimentierte Buxbaums Team mit der Überproduktion von TTR.

Es funktionierte. Das Team fand heraus, dass die TTR das aggregierende Amyloid-Beta im Gehirn der Mäuse reduzierte und ihr Gedächtnis verbesserte.

Nachfolgende Studien von Buxbaums Team untersuchten den Bindungsmechanismus des TTR weiter und wie dies verhindert, dass Amyloid-beta schädliche Aggregate im Gehirn bildet.

Verwendung anderer Proteine, um die schützenden Eigenschaften von TTR zu verstärken

In ihrer neuesten Studie analysierten Prof. Buxbaum und die Hauptautoren Xin Wang und Francesca Cattaneo DNA in der Nähe des TTR-Gens. Die Forscher fragten sich, ob Transkriptionsfaktoren - spezielle DNA-bindende Proteine, die in der "Promotorregion" produziert werden - die Aktivität des TTR-Gens erhöhen könnten.

Einer dieser Transkriptionsfaktoren, Heat Shock Factor 1 (HSF1), konnte an den Promotor des TTR-Gens binden und so die TTR-Produktion steigern.

Interessanterweise konnte diese Steigerung der TTR-Produktion nur in neuronalen Zellen und nicht in den Leberzellen stattfinden, wo der Großteil der TTR des Körpers produziert wird. Tatsächlich scheint HSF1 die TTR-Produktion in Leberzellen leicht zu verringern.

"Dieses Ergebnis war zu Beginn unserer Forschung völlig unerwartet", sagt Prof. Buxbaum. "Aber jetzt erkennen wir, dass es einen neuen Ansatz für die Prävention und Therapie von Alzheimer anzeigen könnte."

Um zu untersuchen, wie dies auf Alzheimer zutreffen könnte, verglichen die Forscher eine Gruppe von transgenen "Alzheimer-Mäusen" mit einer Gruppe gewöhnlicher Labormäuse. Sie fanden heraus, dass die Häufigkeit der HSF1-Bindung an den TTR-Gen-Promotor bei den Alzheimer-Mäusen verdoppelt wurde.

Dies hat das Team in die frühen Phasen der Entwicklung einer kleinen Molekülverbindung geführt, die in einer Pille verabreicht werden könnte. Diese Verbindung würde die HSF1-Aktivität und die TTR-Produktion in Neuronen mäßig steigern, um die Symptome von Alzheimer zu verhindern oder zu verzögern.

Medizinische Nachrichten heute berichteten kürzlich über eine weitere Studie, die den Einfluss von Amyloid-beta auf Alzheimer in einem Mausmodell untersuchte. Die Forscher, die die Mäuse mit einer Verbindung zur Regulierung der Produktion von Amyloid-beta verabreichten, berichteten über vielversprechende Ergebnisse bei der "Umkehrung" der Symptome von Alzheimer.

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