Mögliches neues Wirkstoffziel zur Bekämpfung von chemoresistenten Krebszellen

Forscher haben einen Signalweg identifiziert, der zur langsamen Proliferation von schwer zu tödlichen Krebszellen beiträgt. Es wird angenommen, dass diese Zellen, die gegenüber gegenwärtigen Behandlungen resistent sind, für Fälle von Krebsrückfällen verantwortlich sind. Die Forscher glauben, dass der Signalweg daher ein potenzielles Ziel für neue Behandlungen sein könnte.
Langsam proliferierende Krebszellen erwiesen sich bei Brustkrebspatienten als sehr resistent gegen Chemotherapie.

"Alle Krebsarten enthalten Zellen, die sich schnell vermehren und viele, die sich nur sehr langsam vermehren", erklärt Dr. Sridhar Ramaswamy, Associate Professor für Medizin am Massachusetts General Hospital Cancer Center und an der Harvard Medical School in Boston

"Die meisten Krebstherapien zielen auf sich schnell teilende Krebszellen ab, lassen aber die sich langsam teilenden unversehrt und sind immer noch in der Lage, ein Wiederauftreten der Krankheit nach der ersten Behandlung zu bewirken", fügt Dr. Ramaswamy hinzu. "Unser Ziel war es zu verstehen, wie diese langsamen Proliferatoren hergestellt werden, um Wege zu finden, sie zu eliminieren."

Krebszellen haben gewöhnlich die gleiche Proliferationsrate, wenn sie sich in "Tochterzellen" teilen, aber manchmal proliferiert eine der Tochterzellen viel langsamer als die andere.

In einer früheren Studie fanden Dr. Ramaswamy und Kollegen heraus, dass, wenn Krebszellen die Expression des AKT-Proteins vor der Teilung asymmetrisch unterdrücken, die Tochterzellen dieser Zelle sich asymmetrisch vermehren.

Eine dieser Zellen hat normale AKT-Spiegel und proliferiert schnell wie die Elternzelle, aber die anderen haben geringe AKT-Spiegel und vermehren sich langsamer. Die Forschung des Teams fand auch heraus, dass diese langsam proliferierenden Zellen bei Brustkrebspatienten sehr resistent gegen Chemotherapie waren.

Asymmetrische AKT-Unterdrückung nicht 'zufällige Schwankungen'

In der neuen Studie, die in veröffentlicht wird Molekulare KrebsforschungDr. Ramaswamys Team experimentierte mit verschiedenen molekularbiologischen Techniken, um asymmetrische Spiegel von AKT in Tochterzellen zu produzieren.

Sie entdeckten, dass eine verminderte Signalübertragung durch ein Molekül auf der Oberfläche von Krebszellen - beta1-Integrin - die Aktivität im Signalmolekül FAK verringerte. Die Folge dieser verminderten Aktivität ist eine Zunahme der Aktivität der mTORC2-Gruppe von Signalmolekülen, was zu einer Unterdrückung der AKT1-Proteinspiegel durch das TTC3-Molekül führt.

"Vor diesen Studien dachten wir, dass die asymmetrische Suppression von AKT nur auf zufällige Schwankungen der Proteinspiegel während der Zellteilung zurückzuführen ist", sagt Dr. Ramaswamy. Er addiert:

"Wir haben entdeckt, dass dies nicht der Fall ist; es wird tatsächlich durch einen potenziell zielgerichteten Signalweg reguliert, der neue Wege zur Verringerung der proliferativen Heterogenität innerhalb von Tumoren für therapeutische Wirkung bieten kann."

Dr. Ramaswamy sagt, dass, da diese Moleküle bereits intensiv als Arzneimittelziele für verschiedene Krebsarten untersucht werden, das Team nun Strategien entwickelt, um den Signalweg in Tiermodellen zu steuern.

Im Jahr 2014 die Zeitschrift Chemie und Biologie veröffentlichten die Ergebnisse einer Studie, die nahelegte, dass die Wirksamkeit der Chemotherapie durch die Blockade der DNA-Reparaturmechanismen von Krebszellen gesteigert werden könnte.

Die Forscher vom Institut für Genetik und Molekular- und Zellbiologie in Strassburg, Frankreich, berichteten, dass das Hypertonie-Medikament Spironolacton ein nützliches Adjuvans für die Chemotherapie sein könnte, da es die Teilung bösartiger Zellen wirksam blockiert und so das Tumorwachstum verhindert.

Da die Chemotherapie Krebszellen in der DNA induziert, werden Tumore weniger widerstandsfähig gegen die Behandlung, wenn ihre Zellen diese DNA-Schäden nicht reparieren können.

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