Progeria, die schnell alternde Krankheit und ihre Mechanik

Die Forscher am MIT und an der Carnegie Mellon University untersuchen sowohl das Bauingenieurwesen als auch die Biotechnologie, um das Verhalten eines Proteins zu untersuchen, das mit Progerie, einer seltenen Erkrankung bei Kindern, verbunden ist, die dazu führt, dass sie extrem schnell altern und im Allgemeinen an kardiovaskulären Erkrankungen sterben Alter von 16. Progerie ist gekennzeichnet durch den Verlust von 50 Aminosäuren nahe dem Ende des Lamin-A-Proteins, das die Zellmembran unterstützt. Die Ergebnisse werden in der September - Ausgabe des. Veröffentlicht Zeitschrift für Strukturbiologie.
Mithilfe molekularer Modellierung - die den Gesetzen der Physik auf molekularer Ebene gehorcht - erstellten die Forscher exakte Nachbildungen gesunder und mutierter Lamin-A-Proteinschwänze und zogen diese an, um ihr Verhalten unter Stress zu simulieren, ähnlich wie ein herkömmlicher Bauingenieur könnte Druck anwenden, um die Stärke eines Balkens zu testen.
Markus Buehler, Professor am Institut für Bau- und Umweltingenieurwissenschaften des MIT, der auch Strukturproteine ??in Knochen und Kollagen untersucht, erklärte: "Die Anwendung der technischen Mechanik zum Verständnis des Prozesses der schnellen Alterung mag seltsam erscheinen, aber sie macht tatsächlich viel aus von Sinn. " In dieser neuen Untersuchung arbeitete Buehler mit Kris Dahl, Professor für Biomedizintechnik und Chemieingenieurwesen an der Carnegie Mellon, und Doktoranden Zhao Qin von MIT und Agnieszka Kalinowski von Carnegie Mellon zusammen.
In seinem natürlichen Zustand existiert ein Protein (und sein Schwanz) in komplexen gefalteten Konfigurationen, die sich für jeden Proteintyp ändern. Mehrere fehlgefaltete Proteine ??sind mit Krankheiten verbunden. Qin und Buehler entdeckten in molekularen Simulationen, dass der gesunde Lamin-A-Protein-Schwanz sequenziell entlang seines Rückgrat-Strangs, eine Aminosäure nach der anderen, entwirrt.
Qin sagte:

"Es benahm sich so, als hätte ich einen lockeren Faden an meiner Hemdmanschette gezogen und sah es Stich für Stich herausziehen."

Wenn es gezogen wird, bricht das mutierte Protein zuerst fast zur Hälfte, markiert eine große Lücke nahe der Mitte seiner Ordnerstruktur und beginnt dann, sich in der Folge zu entfalten. Die MIT-Forscher folgerten, dass zusätzliche 70 Kilokalorien pro Mol (eine Energieeinheit) benötigt werden, um die mutierten Schwänze zu begradigen, was bedeutet, dass das mutierte Protein tatsächlich stabiler ist als gesunde Proteine.

Bei Carnegie Mellon haben Dahl und Kalinowski dieses Thema ebenfalls untersucht, indem sie Lamin A-Proteinschwänze Hitze ausgesetzt haben, wodurch Proteine ??denaturieren oder sich entfalten. Und wie die MIT-Ingenieure sahen sie das gleiche Muster der Entschlüsselung in gesunden und mutierten Proteinen.
Nachdem Qin eine mathematische Gleichung geschrieben hatte, um die Temperaturdifferenz, die bei der Denaturierung der mutierten und gesunden Proteine ??(4,7 Grad Fahrenheit) beobachtet wurde, in die in den atomistischen Simulationen gefundene Energieeinheit umzuwandeln, fand er, dass der Temperaturanstieg fast der Energiezunahme entsprach. Die Forscher sagen: "Diese Vereinbarung validiert die Anwendung der Bautechnik-Methode auf das Studium des mutierten Proteins in erkrankten Zellen."

Für die Bauingenieure, die es gewohnt sind, dass fehlerhafte Materialien schwächer - nicht stärker - sind als ihre unbeeinträchtigten Gegenstücke, waren die Ergebnisse kontraintuitiv.
Als Bestandteil des Nukleoskeletts der Zelle spielt Lamin A eine entscheidende Rolle bei der Definition der mechanischen Eigenschaften der Kernmembran einer Zelle, die flexibel genug bleiben muss, um Deformationen leicht zu widerstehen. In früheren Studien hatte Dahl gesehen, dass Kernmembranen, die aus den mutierten Proteinen aufgebaut waren, sehr steif und brüchig wurden, was die veränderten Protein-DNA- und Protein-Protein-Wechselwirkungen in erkrankten Zellen erklären könnte.

Bühler erklärte:

"Unser überraschender Befund ist, dass die defekte Mutantenstruktur tatsächlich stabiler und dichter gepackt ist als das gesunde Protein. Dies widerspricht unserer Intuition, dass eine" defekte "Struktur weniger stabil ist und leichter bricht, was Ingenieure erwarten würden Die Mechanik von Proteinen wird jedoch von den Prinzipien der Nanomechanik bestimmt, die sich von unserem konventionellen Verständnis von Materialien auf der Makroskala unterscheiden können. "

Geschrieben von Grace Rattue