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Protein-Instabilität als Ursache für ALS vorgeschlagen
Ein gemeinsames Forschungsteam, bestehend aus Wissenschaftlern des Scripps Research Institute und des Lawrence Berkeley National Laboratory - beide in Kalifornien - haben eine Ursache für amyotrophe Lateralsklerose vorgeschlagen: erhöhte Protein-Instabilität. Die Forscher veröffentlichen ihre Ergebnisse in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
In der "Framework Destabilization" -Hypothese aggregiert SOD schneller als neuronale Clean-Up-Systeme in der Lage sind, die Situation zu bewältigen, und dies löst ALS aus.
Amyotrophe Lateralsklerose ist auch bekannt als ALS oder Lou Gehrig-Krankheit - nach der ersten bekannten Persönlichkeit (ein Baseball-Spieler), um öffentlich von der Krankheit betroffen zu sein, in den 1940er Jahren. In jüngster Zeit hat das hohe Medienprofil der Ice Bucket Challenge der ALS Association ALS erneut in die Schlagzeilen gebracht.
Im August, Medizinische Nachrichten heute berichteten auch über eine Studie von Wissenschaftlern des Scripps Research Institute, die die Rolle untersuchten, die eine Mutation des Gens C90RF72 bei ALS spielt.
Wenn jemand ALS hat, werden die Neuronen, die die Muskeln in ihrem Körper kontrollieren, zerstört. Der allmähliche Verlust dieser Neuronen - einschließlich derer, die die Atmung kontrollieren - führt in den Jahren nach dem Auftreten der Symptome fast immer zum Tod, so aktuelle Daten der Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention (CDC).
Etwa ein Viertel der Fälle von ALS, die erblich sind - und 7% der "sporadischen" ALS-Fälle - sind bekanntlich mit Mutationen auf Genen verbunden, die für ein Protein namens Superoxid-Dismutase (SOD) kodieren. Jedoch gibt es fast 200 Varianten von Mutationen auf SOD1-Genen, die mit Varianten von ALS verbunden sind, und Experten können sich nicht darauf einigen, wie diese verschiedenen Mutationen alle zur selben Krankheit führen.
Ein definierendes Merkmal von SOD1-verknüpfter ALS ist, dass Cluster von SOD-Protein in den betroffenen Motoneuronen und Stützzellen auftreten. Sogar in Fällen, die nicht mit SOD1-Mutationen verbunden sind, können Aggregate von SOD und anderen Proteinen in betroffenen Zellen gefunden werden.
Einige der Scripps-Wissenschaftler hatten sich zuvor mit der sogenannten "Gerüstdestabilisierung" in ALS beschäftigt. Gemäß dieser Theorie codieren mutierte SOD1-Gene, die mit ALS verknüpft sind, alle für strukturell instabile Versionen des SOD-Proteins.
Die instabilen SOD-Proteine ??sind nicht in der Lage, sich richtig zu falten und beginnen miteinander zu aggregieren. In der Framework-Destabilisierungshypothese löst diese schnell anwachsende SOD-Aggregation, die sich zu schnell bildet, um die Situation durch neuronale Aufräumsysteme zu kontrollieren, ALS aus.
Genmutationen und SOD-Proteinstabilität
In der neuen Studie untersuchte das Team, wie verschiedene SOD1-Genmutationen die Stabilität von SOD-Proteinen beeinflussen.
Das Team fand heraus, dass die am häufigsten untersuchte Mutation, SOD G93A, schneller aggregierte als nicht-mutierte SOD, aber langsamer als eine andere Mutante - SOD A4V - assoziiert mit einer schnell fortschreitenden Form von ALS.
Bei näherer Betrachtung beobachteten die Forscher auch einen Unterschied in der Form der SOD-Aggregate. Die SOD-Mutationen erzeugten lange, stäbchenförmige Aggregate, während nichtmutierte SOD-Aggregate kompakter und in ihrer Struktur gefaltet waren.
Untersuchungen der verminderten Stabilität in den mutierten SOD-Proteinen sahen insbesondere an einem Kupferion aus, das zur Stabilisierung des Proteins beiträgt. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Mutanten-SODs, obwohl sie in der Lage waren, Kupferionen normal aufzunehmen, wenn sie leicht beanspruchenden Bedingungen ausgesetzt waren, eine reduzierte Fähigkeit hatten, das Kupfer zurückzuhalten.
Sowohl die beeinträchtigte Fähigkeit, Kupfer zu behalten, als auch die längeren Aggregate korrespondierten mit Mutationen, die mit den schwereren Formen von ALS assoziiert sind.
Außerdem vermuten die Forscher, dass die mutierte SOD Entzündungen verursacht und den Transport und die Entsorgung von Proteinen stört. Das Team glaubt, dass diese Störungen die betroffenen Neuronen stressen und töten.
"Da mutierte SODs leichter aus der Form geraten", sagt Prof. Elizabeth Getzoff, eine der leitenden Autorinnen der Studie, "halten und entlassen sie ihre Proteinpartner nicht richtig. Indem wir defekte Partnerschaften definieren, können wir neue Ziele vorgeben für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von ALS. "
Als nächstes wird das Team die Korrelation zwischen struktureller Stabilität und ALS-Schweregrad bei anderen SOD-Mutationen bestätigen.
"Wenn unsere Hypothese richtig ist", sagt David S. Shin, ein Forscher, der an der Studie gearbeitet hat, "zukünftige Therapien zur Behandlung von SOD-gebundener ALS müssen nicht auf jede einzelne Mutation zugeschnitten sein - sie sollten für alle von ihnen anwendbar sein. "
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