Pulmonalarterielle Hypertonie - Phase-III-SERAPHIN-Outcome-Studie trifft primären Endpunkt

Die erste Analyse von Actelions Macitentan, einem neuartigen dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, der aus einem maßgeschneiderten Arzneimittelentdeckungsprozess resultierte, hat seinen primären Endpunkt in einer zentralen, langfristigen, ereignisgesteuerten SERAPHIN-Phase-III-Studie erreicht. SERAPHIN (Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur pulmonalen arteriellen Hypertonie zur Verbesserung des klinischen Outcome) war die größte randomisierte, kontrollierte Studie bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mit Langzeitbehandlung zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan, die eine deutliche definierter primärer Endpunkt für Morbidität / Mortalität.
Macitentan hat möglicherweise mehrere Merkmale mit großen Vorteilen, einschließlich einer erhöhten präklinischen Wirksamkeit in vivo im Vergleich zu bestehenden ERAs, die aus einer anhaltenden Rezeptorbindung und Gewebepenetrationseigenschaften resultierten, während ein klinisches Pharmakologieprogramm zeigte, dass Macitentan eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.
Die Studie umfasste 742 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) in 151 Zentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, Asien-Pazifik und Afrika, die 1: 1: 1 randomisiert wurden, um entweder zwei verschiedene Dosen Macitentan ( 3 mg und 10 mg einmal täglich) oder Placebo für eine Dauer von bis zu dreieinhalb Jahren.

Die weltweite Rekrutierung wurde im Jahr 2009 abgeschlossen, die Studie wurde in der ersten Jahreshälfte 2012 abgeschlossen. Die Patienten durften während der Studie eine PAH-Hintergrundtherapie erhalten, die entweder aus PDE-5-Inhibitoren oder oralen / inhalativen Prostanoiden bestand. Der durchschnittliche Studienzeitraum für die 249 Patienten in der Placebogruppe betrug 85,3 Wochen und 99,5 Wochen für 250 Patienten in der 3 mg Macitentan-Gruppe und 103,9 Wochen für 242 Patienten in der 10 mg Macitentan-Gruppe. 287 Patienten hatten während des Studienzeitraums eine Entscheidung.
Die Ergebnisse zeigten, dass Macitentan 3mg über den Studienzeitraum das Risiko für ein Morbiditäts- / Mortalitätsereignis um 30% (p = 0,0108) reduzierte, während die Dosis von 10mg das Risiko um 45% reduzierte (p
4,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe hatten Erhöhungen der Leber-Alanin- oder Aspartat-Aminotransferase um mehr als das Dreifache der Obergrenze der Norm verglichen mit 3,6% der Patienten in der 3-mg-Macitentan-Gruppe und 3,4% in der 10-mg-Macitentan-Gruppe. Es gab keinen Unterschied zwischen Macitentan und Placebo bei Flüssigkeitsretention (Ödem). Obwohl in der Macitentan-Gruppe niedrigere Hämoglobinwerte häufiger als unerwünschte Ereignisse beobachtet wurden als in der Placebogruppe, gab es keinen Unterschied beim Abbruch der Behandlung zwischen den Gruppen. Jean-Paul Clozel, M. D. und Chief Executive Officer von Actelion erklärte:

"Ich bin sehr zufrieden mit den hervorragenden SERAPHIN-Ergebnissen. Wir sind entschlossen, mit den Gesundheitsbehörden zusammenzuarbeiten, um diese potenziell wichtige Weiterentwicklung der PAH-Patienten so schnell wie möglich zu erreichen. Die Einreichung des Registrierungsdossiers an die Gesundheitsbehörden weltweit wird für das vierte Quartal erwartet von 2012. "

Lewis J. Rubin, M. D., Emeritus Professor, Universität von Kalifornien, San Diego und Senior Berater auf SERAPHIN hinzugefügt:

"Mit dieser gut konzipierten PAH-Studie verfolgte Actelion ein ehrgeiziges Ziel, sich auf die Vorteile des Endpunkts als primären Endpunkt zu konzentrieren. Die beeindruckenden Ergebnisse dieser wegweisenden Studie setzen einen neuen Standard für die Durchführung von Studien zu dieser verheerenden Krankheit."

Senior Consultant der SERAPHIN-Studie, Gerald Simonneau M.D., Professor für Pneumologie und Leiter der Abteilung für Lungenkrankheit und Intensivstation des Krankenhauses Antoine Beclere-Clamart in Frankreich sagte:

"Als Arzt mit mehr als 30 Jahren Erfahrung im Kampf gegen diese schreckliche Krankheit bin ich sehr erfreut über das Ergebnis dieser Studie. Diese Ergebnisse stellen einen wichtigen Meilenstein in der Geschichte der klinischen Studien bei PAH dar und zeigen, dass Macitentan das Potenzial hat um ein neues Behandlungsparadigma für diese Patienten anzubieten. "

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Veränderung von der Grundlinie bis zum 6. Monat in 6-Minuten-Laufdistanz, ändern sich von Grundlinie zu Monat 6 in WHO-Funktionsklasse und -zeit - über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg - bis zum Tod aufgrund von PAH oder Krankenhausaufenthalt aufgrund von PAH. zeigte auch eine dosisabhängige Wirkung (p
Guy Braunstein, M.D. und Leiter der globalen klinischen Entwicklung kommentierte:

"Unser Dank geht an die Forscher und ihre Mitarbeiter in fast 40 Ländern, die an dieser überzeugenden Studie teilgenommen haben. Ich bin fest davon überzeugt, dass diese Ergebnisse mit Macitentan zu klinischen Vorteilen für PAH-Patienten führen werden. Das Unternehmen wird nun das bisher größte analysieren klinische Studie zu PAH im Detail, im Hinblick auf die Zulassungsanträge später in diesem Jahr. "

Ein entscheidendes Phase-III-Programm zur Evaluierung von Macitentan begann im Dezember 2011 bei Patienten mit ischämischen digitalen Ulzera, die mit systemischer Sklerose in Verbindung stehen, und nach ausgezeichneten präklinischen Ergebnissen begannen die Forscher auch eine offene Phase-I / Ib-Studie mit Macitentan bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom .
Die vollständigen Daten dieser Studie werden auf bevorstehenden Kongressen und durch Veröffentlichungen präsentiert.
Geschrieben von Petra Rattue