Quadruple Helix DNA existiert im menschlichen Genom

60 Jahre nachdem die Cambridge-Forscher Watson und Crick ihre Entdeckung der "Doppelhelix" -DNA, des Moleküls des Lebens, veröffentlicht haben, hat ein anderes Team derselben britischen Universität den Beweis erbracht, dass viersträngige "Quadruple Helix" -DNA auch im menschlichen Genom existiert. Sie hoffen, dass ihre Entdeckung zu einer neuen Generation gezielter Krebstherapien führen wird, die synthetische Moleküle verwenden, um die komplexen DNA-Strukturen einzufangen und dadurch die Vermehrung von Krebszellen zu stoppen.
Der leitende Forscher Shankar Balasubramanian, Professor am Institut für Chemie der Cambridge Universität und am Cambridge Research Institute, sagt in einer Erklärung:
"Wir sehen Verbindungen zwischen dem Einfangen der Quadruplexe mit Molekülen und der Fähigkeit, die Teilung von Zellen zu stoppen, was sehr aufregend ist."
"Die Vierfachhelix-DNA-Struktur könnte der Schlüssel für neue Wege zur selektiven Hemmung der Proliferation von Krebszellen sein. Die Bestätigung ihrer Existenz in menschlichen Zellen ist ein echter Meilenstein", fügt er hinzu.
Balasubramanian und Kollegen schreiben in ihrer Online - Ausgabe vom 20. Januar über ihre Ergebnisse Natur Chemie.

Vom Konzept über das Reagenzglas bis hin zu lebenden Zellen

Ihre Entdeckung markiert das Ende von 10 Jahren Forschung, um zu beweisen, dass viersträngige Vierfachhelix-DNA-Strukturen, bekannt als G-Quadruplexe, auch in lebenden menschlichen Zellen vorkommen.
Sie werden als G-Quadruplexe bezeichnet, weil sie sich in DNA-Regionen bilden, die reich an Guanin sind, einer der vier chemischen Basen oder Bausteine, die genetische Information kodieren (die anderen drei sind Adenin, Cytosin und Thymin).

Das Team begann mit hypothetischen Computermodellen der Quadruplexe, machte dann synthetische Versionen in Reagenzgläsern und bewies dann mithilfe fluoreszierender Biomarker, dass die Strukturen in menschlichen Krebszellen real existierten.
Obwohl es Hinweise gibt, dass G-Quadruplexe in einzelligen Organismen namens Ciliaten vorkommen, ist dies das erste Mal, dass sie in menschlichen Zellen beobachtet wurden.

Links zu erhöhter DNA-Replikation, Krebsgene

In ihrer Arbeit zeigen Balasubramanian und Kollegen auch, dass die Quadruplexe konzentrierter in Genen von sich schnell teilenden Zellen wie Krebszellen sind.
Balasubramanian sagt dies schlägt vor Targeting der Quadruplexe könnte die Grundlage für neue personalisierte Behandlungen bilden.
Um die Quadruplexe nachzuweisen, hat die Autorin Giulia Biffi, Forscherin in Balasubramaninans Labor, Antikörperproteine ??hergestellt, die an sie binden.
Das Team konnte "Hot Spots" im Genom erkennen, in denen Konzentrationen von viersträngiger DNA vorhanden waren, da sie die Antikörper mit Fluoreszenzmarkern markierten.
Während viersträngige DNA ziemlich gleichmäßig durch das Genom menschlicher Zellen und ihre Teilungszyklen verteilt ist, scheint es, dass sie während der "s-Phase" des Zellzyklus konzentrierter werden. Dies ist der Punkt kurz bevor die Zelle sich teilt, wenn die DNA repliziert.
Diese Entdeckung ist ein wichtiger Schritt in der Krebsforschung, denn ein Hauptmerkmal von Onkogenen, einer Gruppe von Krebs erregenden Genen, ist, dass sie auf eine Weise mutiert sind, die die DNA-Replikation erhöht, was zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorwachstum führt.
Die erhöhte Replikationsrate in Onkogenen erhöht die Konzentration der komplexen Strukturen.

Targeting und Trapping von Quadruplex-DNA

Die Forscher fanden heraus, dass sie, wenn sie einen Inhibitor verwendeten, um die DNA-Replikation zu blockieren, die Quadruplexlevel abnahmen, was zeigt, dass die DNA dynamisch ist und sich kontinuierlich und unstrukturiert strukturiert.
Sie experimentierten mit dem Targeting der Quadruplex-DNA:
"Wir haben das gefunden Indem wir die Quadruplex-DNA mit synthetischen Molekülen einfangen, können wir sie sequestrieren und stabilisieren, was wichtige Einblicke darüber liefert, wie wir die Zellteilung zum Stillstand bringen können", sagt Balasubramanian.
Zuvor hatten sie auch entdeckt, dass ein überaktives Gen mit mehr Quadruplex-DNA leichter zu stören ist. Vielleicht bedeutet dies, dass es einfacher wird, die Quadruplex-DNA in bestimmten Krebsgenen einzufangen.
Obwohl es immer noch eine Menge gibt, die sie nicht wissen, vermuten Balasubramanian und sein Team, dass die Quadruplexstrukturen während der Replikation wie Knoten oder Verwicklungen in der DNA sind.
Eine Frage, über die sich das Team Gedanken macht, ist, ob sich die komplexen Strukturen aus einem bestimmten Grund entwickelt haben.
"Es ist eine philosophische Frage, ob sie mit oder ohne Design da sind - aber sie existieren und die Natur muss mit ihnen umgehen. Vielleicht tragen wir durch sie dazu bei, die Störung zu verursachen, die sie verursachen", fragt Balasubramanian.
"Viele aktuelle Krebsbehandlungen greifen die DNA an, aber es ist nicht klar, was die Regeln sind. Wir wissen nicht einmal, wo im Genom einige von ihnen reagieren - es kann ein Scattergun-Ansatz sein", erklärt Balasubramanian.
Aber er beschreibt die Tatsache, dass es jetzt möglich sein kann, bestimmte Krebszellen, die Gene mit diesen Eigenschaften haben, gezielt anzugreifen, und dass sie anfälliger für solche Störungen als normale Zellen sein könnten, als eine "aufregende Aussicht".
Die Studie wurde von Cancer Research UK finanziert, deren Senior-Informationsmanagerin Julie Sharp sagt:
"Diese Forschung unterstreicht das Potenzial für die Nutzung dieser ungewöhnlichen DNA-Strukturen, um Krebs zu bekämpfen - der nächste Teil dieser Pipeline ist herauszufinden, wie man sie in Tumorzellen anvisiert."
Mit einer neuen Online-Methode haben die britischen Wissenschaftler von Cancer Research kürzlich 46 neue potenzielle Gene für druggable Krebs aus einer Liste von 479 identifiziert.
Geschrieben von Catharine Paddock