Schneller, einfacher Bluttest für solide Krebse sieht machbar aus

Die Idee eines allgemeinen, schnellen und einfachen Bluttests für eine Vielzahl von Krebserkrankungen kam mit den Nachrichten einer neuen Studie, die in Naturmedizin.

Forscher der medizinischen Fakultät der Stanford University haben eine hochempfindliche Methode entwickelt, um DNA aus Krebstumoren im Blutkreislauf zu finden.

Frühere Forschungen haben bereits gezeigt, dass zirkulierende Tumor-DNA als Biomarker für Krebs vielversprechend ist, aber existierende Methoden zum Nachweis sind nicht ausreichend empfindlich und decken nicht eine Vielzahl von Krebsarten ab.

Es gibt Möglichkeiten, die Empfindlichkeit und Abdeckung solcher Tests zu erhöhen, aber diese sind mühsam und zeitaufwendig und erfordern viele Schritte, um für individuelle Patienten angepasst zu werden, so dass sie für die Verwendung in Kliniken nicht durchführbar sind.

Der neue Ansatz verspricht, dies zu ändern. Es ist hochsensibel und spezifisch und sollte auf eine Reihe von Krebsarten anwendbar sein, sagen die Forscher.

Ihr neuer Test identifizierte etwa die Hälfte der Patienten mit Lungenkrebs im Stadium 1 und alle Patienten mit Stadium 2 oder höher. Sie zeigten auch, dass die zirkulierende Tumor-DNA in hohem Maße mit dem Tumorvolumen korreliert war, das unter Verwendung von CT- und PET-Scans geschätzt wurde.

Dies legt nahe, dass ein Ansatz, der auf dem neuen Test basiert, Tumore zu einem Bruchteil der Kosten von gegenwärtigen Verfahren überwachen könnte, die auf Bildgebungsstudien beruhen.

Das Team stand vor zwei großen Hürden

Bei der Entwicklung des Tests standen sie vor zwei großen Hürden, wie Maximilian Diehn, Co-Senior Autor und Dozent für Radioonkologie, erklärt:

"Erstens muss die Technik sehr sensitiv sein, um die sehr geringen Mengen an Tumor-DNA im Blut nachzuweisen. Zweitens ist es für die Mehrheit der Patienten mit einem gegebenen Krebs notwendig, einen Test zu haben, der von der Stange funktioniert . "

Co-Senior Autor, Ash Alizadeh, Assistenzprofessor für Medizin, erklärt, warum sie daran interessiert sind, eine allgemeine Methode zur Erkennung und Messung der Krankheitslast bei soliden Krebsarten zu entwickeln, und wie sie sich ihr nähern:

"Blutkrebsarten wie Leukämien lassen sich leichter überwachen als solide Tumore, da sie einen einfachen Zugang zum Blut haben. Durch die Entwicklung einer allgemeinen Methode zur Überwachung zirkulierender Tumor-DNA versuchen wir tatsächlich, solide Tumore in flüssige Tumore umzuwandeln, die nachgewiesen werden können leichter verfolgt werden. "

Krebszellen teilen und sterben, auch ohne Behandlung. Wenn eine Krebszelle stirbt, entweicht die DNA in ihrem Kern in den Blutkreislauf. Dies ist in kleinen Konzentrationen vorhanden; so etwas wie 1 in 1.000 oder 10.000 Bits DNA im Blut kann von einer toten Krebszelle in einer Person mit Krebs sein.

Selbst bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs stammt die überwiegende Mehrheit der in ihrem Blut zirkulierenden DNA aus gesunden, normalen Zellen.

Ein Test, der die winzigen Konzentrationen von Krebszell-DNA schnell und nicht-invasiv überwachen kann, wäre daher für Kliniker sehr nützlich, die die Größe des Tumors schätzen, sich im Laufe der Zeit verändern und die Reaktion eines Patienten auf die Behandlung überwachen müssen.

Ein neuer Test verstärkt bestehende Methoden zur Analyse von DNA

Das Team hat einen Weg gefunden, dies zu tun, indem es bestehende Methoden zur Extraktion, Verarbeitung und Analyse der DNA anreichert. Sie nannten ihren Ansatz CAPP-Seq (was kurz für Cancer Personalized Profiling durch Deep Sequencing ist).

CAPP-Seq ist empfindlich genug, um ein Molekül Tumor-DNA unter 10.000 DNA-Molekülen aus gesunden Zellen im Blut nachzuweisen.

In ihrer Studie testeten sie Blut von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (dazu gehören die meisten Lungenkarzinome wie Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome und großzellige Karzinome). Aber sie sagen, der Ansatz sollte auch mit soliden Krebsarten arbeiten, die in anderen Teilen des Körpers auftreten.

Und während sie sehen, dass der Test eines Tages verwendet wird, um den Fortschritt von Tumoren bei Patienten zu verfolgen, bei denen bereits Krebs diagnostiziert wurde, sagen die Forscher, dass sie auch ein Potenzial als Krebs-Screening-Tool für gesunde und gefährdete Bevölkerungsgruppen besitzt.

Obwohl der Test als allgemeiner Test für Krebs beschrieben wird, sucht er keineswegs nur nach einem DNA-Muster. Jeder Krebs ist bei verschiedenen Patienten genetisch unterschiedlich, aber es gibt bestimmte Gruppen von DNA-Mutationen, die bei Patienten mit demselben Krebs gleich sind.

Die Herausforderung bestand also darin, herauszufinden, welche DNA-Sequenzen am wahrscheinlichsten auf das Vorhandensein eines bestimmten Krebses bei einer Vielzahl von Patienten hinweisen.

Der Test sucht nach möglichst vielen der bekannten Mutationen für einen gegebenen Krebs

Aus diesem Grund entschied sich das Team für einen populationsbasierten Ansatz. Sie untersuchten nationale Datenbanken, die DNA-Sequenzen von Tumoren von Tausenden von Patienten enthielten, und identifizierten die Punkte auf der Krebs-DNA, die sich von normaler DNA unterscheiden.

Aus dieser Information konnten sie einen Fingerabdruck für jeden Krebs-Typ zusammenstellen, der aus allen aufgezeichneten DNA-Mutationen besteht - dazu gehören Insertionen oder Deletionen von kurzen Stücken genetischem Materials, zusätzlich dazu, wo DNA-Sequenzen gemischt oder sogar umgedreht wurden.

Aber während kein Patient alle diese Mutationen haben wird, werden fast alle von ihnen mindestens eine von ihnen haben. Dies ermöglicht es, einen Test zu erstellen, der so viele bekannte Mutationen wie möglich für einen gegebenen Krebs sucht. Aber es muss nur einen von ihnen finden, um einen positiven Treffer zu erzielen.

Die nächste Phase der Studie war die Untersuchung des Genoms der 407 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die für die Studie rekrutiert wurden.

Prof. Alizadeh erklärt, wie sie mithilfe eines Ansatzes namens Bioinformatik nach Regionen im Genom suchten, die mit krebsassoziierten Mutationen angereichert waren:

"Wir haben nach den am häufigsten veränderten Genen gesucht und mithilfe computergestützter Ansätze die genetische Architektur des Krebses identifiziert.So konnten wir den Teil des Genoms identifizieren, der die Krankheit am besten identifizieren und verfolgen könnte. "

Sie identifizierten 139 Gene, die nur 0,004% des menschlichen Genoms repräsentieren, aber bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wiederholt mutiert sind.

"Indem wir nur jene Bereiche des Genoms sequenzieren, die hochgradig mit Krebsmutationen angereichert sind, können wir die Kosten niedrig halten und mehrere Mutationen pro Patient identifizieren", sagt Prof. Diehn.

Andere Ansätze tendieren dazu, nach einzelnen bekannten Mutationen zu suchen, die häufig, aber nicht notwendigerweise bei jedem Patienten mit einem bestimmten Krebs auftreten. Da es nach mehr als einer Mutation sucht, ist der CAPP-Seq-Ansatz sensitiver und gibt Forschern mehr Flexibilität bei der Verfolgung des Krebses im Laufe der Zeit.

Prof. Diehn erklärt, dass es derzeit keine verlässlichen Biomarker für Lungenkrebs gibt, einen Krebs, der am meisten Leben fordert. Er sagt, sie seien "sehr aufgeregt" über die Studienergebnisse, weil "ein personalisierter, klinisch nützlicher Biomarker die Art und Weise, wie wir diese verheerende Krankheit erkennen und bekämpfen, revolutionieren könnte".

Das Team arbeitet nun an Möglichkeiten, um patientenspezifische Mutationen und Methoden zur Unterdrückung von Hintergrundgeräuschen in einer Probe schnell aufzuspüren, damit sie selbst kleinste Mengen von Krebs-DNA identifizieren können, die möglicherweise in der Probe enthalten sind.

CAPP-Seq kann auch Möglichkeiten als prognostisches Werkzeug haben

Die Forscher sagen, CAPP-Seq könnte auch Potenzial als prognostisches Werkzeug haben. Als sie einen Patienten testeten, von dem angenommen wurde, dass er erfolgreich gegen Lungenkrebs behandelt worden war, fanden sie geringe Mengen zirkulierender Tumor-DNA. Der Krebs kam bei diesem Patienten zurück und sie starben.

Umgekehrt zeigten Scans eines anderen Patienten, der wegen einer Krankheit im Frühstadium behandelt wurde, eine Masse, von der man annahm, dass sie noch vorhanden war. Aber CAPP-Seq fand im Blut dieses Patienten keine zirkulierende Tumor-DNA, und sie blieben für den Rest des Untersuchungszeitraums krankheitsfrei.

Und bei einem dritten Patienten fand CAPP-Seq eine Mutation, die den nicht-kleinzelligen Lungenkrebs gegenüber dem Medikament resistent macht, das üblicherweise zur Behandlung von Lungenkrebs eingesetzt wird.

Prof. Diehn sagt, dass dies eine weitere Verwendung für den Ansatz nahe legt - um zu überwachen, wie der Tumor fortschreitet und auf das Auftreten von Behandlungsresistenz frühzeitig zu achten, um ausreichend Zeit zu geben, die Therapie auf die resistenten Zellen auszurichten.

"Es ist auch möglich, CAPP-Seq zu verwenden, um Untergruppen von Patienten im Frühstadium zu identifizieren, die am meisten von einer zusätzlichen Behandlung nach einer Operation oder Bestrahlung, wie Chemotherapie oder Immuntherapie, profitieren könnten", fügt er hinzu.

Mittel aus einer Reihe von Quellen halfen bei der Finanzierung der Studie, einschließlich des Verteidigungsministeriums und der National Institutes of Health.

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