Die Rekonstruktion eines alten Virus sollte Wissenschaftlern helfen, Gentherapien zu verbessern

In einer neuen Studie in der Zeitschrift ZellberichteForscher zeigen, wie sie erfolgreich ein uraltes Virus entwickelten und es zur Gentherapie von Netzhaut, Leber und Muskelgewebe von Mäusen einsetzten.
Die Gentherapie verwendet Viren, um gesunde Gene in die DNA erkrankter Zellen einzufügen.

Die Gentherapie ist ein relativ neuer und weitgehend experimenteller Ansatz, bei dem Gene anstelle von Medikamenten oder Operationen zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden.

Das Team, darunter Mitglieder des Massachusetts Eye and Ear Infirmary und des Schepens Eye Research Institute in Boston, MA, sagt, dass die Studie helfen soll, Gentherapien sicherer, stärker und für mehr Patienten verfügbar zu machen.

Sie hoffen auch, dass die Ergebnisse das Wissen der Wissenschaftler über die komplexen Strukturen von Viren, die als Gentherapie- "Vektoren" verwendet werden können, erhöhen - Vehikel, die Gene in Zellen einfügen.

Seniorautor Luk H. Vandenberghe, ein Assistenzprofessor an der Harvard Medical School, der ein Labor am Institut und der Krankenstation leitet, sagt:

"Wir glauben, dass unsere Ergebnisse uns zeigen werden, wie komplexe biologische Strukturen wie AAVs (adeno-associated viruses) aufgebaut werden. Wir hoffen, mit diesem Wissen Viren der nächsten Generation für die Verwendung als Vektoren in der Gentherapie zu entwickeln."

Viren sind ideale Liefervehikel für Gene. Sie überleben, indem sie sich in das genetische Material innerhalb der Zellen der Organismen einfügen, in die sie eindringen. Sie entführen dann die Maschinerie der Zelle, um Kopien von sich selbst zu machen und zu vermehren.

Entwickelte Viren, die vom Immunsystem wahrscheinlich nicht angegriffen werden

Indem sie therapeutische Gene in Viren einfügen, können Forscher sie nutzen, um die Gene in die Zellen oder das Gewebe von Patienten zu befördern. Adeno-assoziierte Viren (AAVs) sind kleine Viren, die Menschen infizieren, aber keine Krankheiten verursachen. Dies ist eine der Eigenschaften, die sie zu idealen Vektoren für die Gentherapie machen.

Bisher haben Gentherapie-Entwickler AAVs gewählt, die natürlicherweise in der menschlichen Bevölkerung zirkulieren. Aber das Problem dabei ist, dass, wenn eine Person einem solchen Virus ausgesetzt ist, ihr Immunsystem sich daran erinnert und versucht, es beim nächsten Mal zu eliminieren.

Infolgedessen ist die Wirksamkeit der auf natürlichen AAV basierenden Gentherapie begrenzt, wenn das Immunsystem des Patienten sie vorher gesehen hat und die Vektoren angreift, bevor sie die Möglichkeit hatten, genügend Gene in Zellen einzufügen, damit die Therapie Wirkung zeigt.

Die Lösung besteht darin, neue, gutartige AAVs zu entwickeln, die das Immunsystem des Patienten nicht erkennt und ihnen Zeit gibt, die therapeutischen Gene in die Zielzellen einzubringen. Dies würde die Therapie für viel mehr Patienten verfügbar machen.

Aber AAVs sind aufgrund ihrer komplexen Struktur nicht einfach zu konstruieren. Die Proteine ??der Virushülle passen perfekt in einzigartige, komplizierte Muster, wie ein Puzzle.

Das Muster ist so kompliziert und vermascht, dass ein Optimieren eines Proteins, um einen Vorteil zu erzielen - wie eine effizientere Übertragung des Gens in die Zelle - zur Zerstörung der gesamten Hülle führen könnte.

Das Ancesstor-Virus zielte erfolgreich auf Gewebe bei Mäusen ohne Nebenwirkungen ab

Um das Problem der technischen AAVs zu lösen, die die Vorteile ohne die Nachteile haben, schaute das Team auf die Vorfahren von Viren, die um heute sind.

Indem sie die Linien der Viren untersuchten, konnten die Forscher rückwärts ihren Stammbaum der Vorfahren aufarbeiten und die Veränderungen entdecken, die in ihrer Evolution stattgefunden haben. Aus diesem Wissen entwickelten sie neun Viren, die strukturelle Integrität hatten und auch Merkmale hatten, die sie zu guten Vektoren machen könnten.

Als sie die gentechnisch veränderten Viren in Mäusen testeten, fanden sie, dass Anc80, das älteste von ihnen, in der Lage war, Leber-, Muskel- und Netzhautzellen ohne toxische Nebenwirkungen zu erreichen.

Der nächste Schritt für die Forscher wird darin bestehen, die Wechselwirkung zwischen Virus und Wirt während der Evolution zu untersuchen, um verbesserte Vektoren für den klinischen Gebrauch zu finden. Das Team will außerdem untersuchen, ob Anc80 zur Behandlung von Lebererkrankungen und retinalen Erblindungsformen eingesetzt werden kann.

Prof. Vandenberghe fasst die bisherigen Ergebnisse zusammen:

"Die Vektoren, die in dieser Studie entwickelt und charakterisiert wurden, demonstrieren eine einzigartige und potente Biologie, die ihre Berücksichtigung für Gentherapieanwendungen rechtfertigt."

Medizinische Nachrichten heute kürzlich berichtet, wie Forscher Gentherapie verwendet, um das Hören bei Mäusen mit einer Art von Taubheit, die durch ein fehlerhaftes Gen verursacht wird wiederherzustellen.

Um das gesunde Gen zu liefern, hat das Team ein AAV zusammen mit einem Promoter entwickelt, der das Gen nur in bestimmten Zellen des Innenohrs aktiviert.

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