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Forscher stellen eine allgemein akzeptierte Idee über Alzheimer-Protein in Frage
Die Verklumpung von Beta-Amyloid-Protein in Plaques, die das Gehirn verstopfen, ist ein Schlüsselmerkmal der Alzheimer-Krankheit. Viel Forschung über die Ursachen und Behandlung der Krankheit beruht auf Techniken, die diesen Prozess charakterisieren. Jetzt stellt eine neue Studie eine gängige Ansicht über die Form und Zusammensetzung der Anfangsstrukturen in Frage, die sich bilden, wenn die Beta-Amyloidmoleküle zusammenkommen.
Die Forscher fanden heraus, dass ein Beta-Amyloid-Protein, das bei Alzheimer-Hirnerkrankungen gefunden wird, im Gegensatz zu weit verbreiteten Ansichten zunächst Klumpen aus zwei Einheiten bilden kann, die kugelförmig und nicht gut definiert sind.
Bildnachweis: N. Carulla / IRB Barcelona
Die Studie, geleitet vom Institut für Forschung in Biomedizin, Barcelona (IRB Barcelona) in Spanien, ist in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Berichte.
Es stellt fest, dass eine Technik, die von Alzheimer-Forschern verwendet wird, um die Beta-Amyloid-Klumpen zu analysieren, wenn sie anfänglich zusammenkommen, fehlerhaft ist, aufgrund von Schlussfolgerungen, die sie über die Formen der aggregierten Proteine ??und die Anzahl von Molekülen enthält. Die Technik wird SDS-PAGE genannt.
Für ihre Studie konzentrierte sich das Team auf "Abeta-Fibrillen" - die anfänglichen Strukturen, die sich im Gehirn bilden, wenn die Beta-Amyloid-Proteine ??miteinander verklumpen. Die Leiterin der Studie, Dr. Natalia Carulla, eine Spezialistin für biomedizinische Chemie am IRB Barcelona, ??erklärt, warum diese Arbeit wichtig ist:
"Umfassende Kenntnisse über die Anzahl der Einheiten und die Konformation von Abeta in den Anfangsphasen der Aggregation sind entscheidend für das Design von Arzneimitteln, die in der Lage sind, sie aufzubrechen oder deren Bildung zu verhindern."
Vorherrschende Ansicht ist, dass Alzheimer-Medikamente "Beta-Sheets" bekämpfen müssen
Das Team entschied sich für zwei der häufigsten Formen von Abeta - Abeta 40 und Abeta 42 - bestehend aus 40 bzw. 42 Aminosäuren - mit Abeta 42 als der am häufigsten bei der Alzheimer-Krankheit gefundenen Variante.
Die Forscher bemerken, dass, wenn SDS-PAGE verwendet wird, um die Strukturen von Abeta 40 und Abeta 42 zu analysieren, zeigt, dass Abeta 40 sich selbst aggregiert, um nacheinander Dimere (zwei Einheiten), Trimere (drei Einheiten) und Tetramere (vier Einheiten) zu bilden. während Abeta 42 hauptsächlich durch Pentamere (fünf Einheiten) und Hexamere (sechs Einheiten) gebildet wird.
Das bedeutet, dass Abeta 42 eine wichtigere Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielt. Viele Studien kamen zu dem Schluss, dass Pentamere und Hexamere die grundlegenden Bausteine ??von Beta-Amyloid-Fibrillen bei Alzheimer sind.
Diese Annahmen sind in der Alzheimer-Forschung wegen der Popularität von SDS-PAGE (es benötigt nur eine kleine Probenmenge) weit verbreitet und die Tatsache, dass das Modell ein Schlüsselelement in einer kleinen Gruppe von Studien ist, die über 1000 Mal zitiert wurden, bemerken die Forscher.
Aufgrund der Annahme, dass Abeta 42 hauptsächlich Pentamere und Hexamere bildet, wurde angenommen, dass diese definierte Strukturen bildeten, die "Beta-Faltblätter" genannt wurden. Daher gingen die Wirkstoffentwickler davon aus, dass die Wirkstoffe die Beta-Faltblatt-Struktur angehen müssen.
Die Annahme von "Beta-Sheets" sollte überdacht werden
Dr. Carulla und Kollegen sagen jedoch, dass es einen Fehler in der SDS-PAGE gibt, der bewirkt, dass er Abeta 42-Formen hauptsächlich durch Pentamere und Hexamere zeigt.
Unter Verwendung einer neuen Technik, die auf Massenspektrometrie beruht, beobachteten sie, dass sowohl Abeta 40 als auch Abeta 42 Dimere, Trimere und Tetramere bilden und dass diese Aggregate in diesen Anfangsphasen sphärisch sind und keine definierte Struktur haben.
Die Forscher vermuten, dass die Annahme, dass Medikamente in die Beta-Faltblatt-Struktur eingreifen müssen, um den Verklumpungsprozess von Beta-Amyloid bei der Alzheimer-Krankheit anzugehen, überdacht werden sollte - und sie empfehlen Vorsicht bei der Verwendung von SDS-PAGE zur Untersuchung von Abeta-Aggregaten.
Dr. Carulla kommentiert die Reaktion, die ihre Ergebnisse auslösen könnten:
"Diese Studie wird zu Vorbehalten seitens der wissenschaftlichen Gemeinschaft führen, und deshalb haben wir gründlich methodisch belastbare Daten vorgelegt."
Sie und ihre Kollegen suchen nun nach Molekülen, die die Bildung der ursprünglichen Abeta-Strukturen verhindern könnten.
Ein weiteres vielversprechendes Forschungsgebiet bei der Alzheimer-Krankheit wurde durch die Entdeckung gefördert, dass das Gehirn "kleine Hitzeschockproteine" hat, die eine unkontrollierte Proteinverklumpung verhindern. Medizinische Nachrichten heute kürzlich von einer Studie, die zwei Wege aufzeigt, wie kleine Hitzeschockproteine ??mit Beta-Amyloid interagieren, um Verklumpungen zu verhindern.
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