Forscher finden Gene hinter der Entstellung des Elefantenmenschen

Forscher haben eine Genvariante in der seltenen Gewebe- und Knochenüberwachungsstörung Proteus-Syndrom identifiziert, die die Ursache für die schwere Entstellung von "Elephant Man", einem Engländer des 19. Jahrhunderts, von dem Experten glauben, dass er die Krankheit gehabt haben könnte. Genannt AKT1, kann das Gen ein Ziel für zukünftige Therapien sein, die Hoffnung auf Patienten und ihre Familien bringen. Sie können ein wissenschaftliches Papier über seine Entdeckung in der frühen Online - Ausgabe des 27. Juli lesen New England Journal of Medicine.
Die Studie wurde vom National Human Genome Research Institute (NHGRI), einem Teil der National Institutes of Health, in den Vereinigten Staaten geleitet. Der Direktor von NHGRI, Dr. Eric D. Green, sagte der Presse:
"Diese Studie löst eine gewaltige Herausforderung in der klinischen Genetik und bietet Hoffnung für Patienten mit Proteus-Syndrom."
"Diese seltene Störung steht seit Jahrzehnten im Mittelpunkt von Neugier und medizinischer Beobachtung, wurde aber bis jetzt noch nie biologisch erklärt. Mit der hier berichteten Analyse haben Patienten und Familien, die diese Erkrankung haben, Hoffnung auf zukünftige Therapien."
Das Proteus-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, bei der Gewebe und Knochen stark überproportional wachsen (Proteus ist der Name des griechischen Gottes, der seine Form verändern könnte). Es ist so selten Schätzungen deuten darauf hin, dass es nur 500 Menschen auf der ganzen Welt mit der Störung, obwohl es mehr sein könnte, weil der Zustand ist sehr schwierig zu diagnostizieren.
In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass eine einzelne "Punktmutation" in der DNA des AKT1-Gens das sporadische Gewebewachstum aktiviert, das das Proteus-Syndrom kennzeichnet. Eine Punktmutation ist gleichbedeutend mit der unterschiedlichen Schreibweise eines Wortes in einem großen Textvolumen.
Das Proteus-Syndrom wurde in den 1980er Jahren durch Davind Lynchs Film "The Elephant Man" bekannt, in dem John Hurt die Rolle von Joseph (im Film John genannt) spielt. Merrick, ein stark deformierter Londoner, entdeckte in einer viktorianischen Freak-Show.
Experten glauben, dass Merrick die Störung gehabt haben könnte, und das Team hinter dieser Studie plant, die DNA zu prüfen, die von seinem Skelett wiedergewonnen wird, um herauszufinden. Merrick starb 1890 im heutigen Royal London Hospital, wo sein Skelett als Teil der pathologischen Sammlung des Krankenhauses erhalten blieb.
Aber das wird nicht einfach sein, wegen etwas sehr Seltenem bekannt als "genetischer Mosaik", von dem die AKT1-Mutation ein Beispiel ist. Im genetischen Mosaikismus beherbergt das Individuum im Wesentlichen zwei Genome, so dass eine Untergruppe der Körperzellen ein anderes Genom als der Rest hat. Die AKT1-Mutation hinter dem Proteus-Syndrom ist in einem Genom, aber nicht in dem anderen. Wenn Sie also Biopsieproben von einer Person mit Proteus-Syndrom genommen haben, könnten Sie versehentlich nur Zellen mit dem Genom ohne Mutation abtasten und daraus schließen, dass es nicht vorhanden ist.
Die AKT1-Mutation beim Proteus-Syndrom tritt spontan auf, während sich der Embryo entwickelt. Es ist nicht wie Gene, die Erbkrankheiten verursachen, wo die Mutation durch das Sperma oder das Ei weitergegeben wird. Auch hängt die Schwere der Krankheit davon ab, wann der "Rechtschreibfehler" in einer einzelnen Zelle im Embryo auftritt. Alle Zellen, die von dieser Zelle abstammen, erben dann die Mutation, und so endet das Individuum mit zwei Genomen: dem "normalen" und demjenigen, das die Mutation enthält.
Wenn ein Baby, das die AKT1-Mutation trägt, geboren wird, wird es zunächst normal erscheinen, aber in den ersten zwei Lebensjahren beginnen sich die Symptome des Proteus-Syndroms zu zeigen, da sich immer mehr Zellen mit der Mutation nach Wachstum teilen "Regeln", die sich von denen der Zellen unterscheiden, die das "normale" Genom tragen. So beginnen Teile des Körpers des Kindes zu wachsen und sich zu verformen, manchmal massiv proportional, während der Rest des Körpers normal wächst. Dies wird schlimmer, wenn die Person älter wird, und macht sie auch anfälliger für Tumoren.
Bislang war die einzige Möglichkeit, das Syndrom zu diagnostizieren, die Beobachtung dieser Anzeichen und Symptome. Neben krankhaftem Wachstum verursacht der Zustand Hautläsionen und Verdickung der Fußsohlen. Manche Patienten entwickeln auch neurologische Probleme, manche haben geistige Retardierung, manche können ihr Sehvermögen verlieren.
Senior-Autorin Dr. Leslie Biesecker, Leiterin der Genetic Diseases Research am NHGRI, sagte, sie hätten große Schwierigkeiten, das Proteus-Syndrom zu diagnostizieren, aber diese molekulare Entdeckung sollte wirklich helfen, Diagnosen objektiver durchzuführen, besonders bei Patienten mit "verblüffenden Formen des Überwachsens".
Für die Studie untersuchten Biesecker und Kollegen die "Exome" von sieben Patienten mit Proteus-Syndrom. Das Exom ist jener Teil des Genoms, der die Proteinproduktion kontrolliert, und enthält weniger als 2% der 3 Milliarden "Buchstaben" im "Text" eines ganzen Genoms, was die Suche nach einer einzelnen Buchstaben-Genmutation viel einfacher macht.
Als sie die AKT1-Mutation gefunden hatten, bestätigten sie diese durch das Scannen von weiteren 20 betroffenen Patienten und zeigten, dass sie in mehr als 90% der Fälle vorkamen. Die Forscher vermuten jedoch, dass diejenigen, die die Mutation nicht zu tragen schienen, diese tatsächlich haben könnten, aber auf einem niedrigen Niveau, oder vielleicht aufgrund des genetischen Mosaiks, enthielten die Gewebeproben, die sie enthielten, nur Zellen mit dem "normalen" "Genom.
Sie testeten das auch andersherum: indem sie Leute ohne das Syndrom probierten. In einer zufälligen Studienpopulation von mehr als 400 Individuen wurde nicht gefunden, dass eine die AKT1-Mutation trug. Und es war auch nicht in Tausenden von DNA-Sequenzen vorhanden, die in öffentlichen Genomforschungsdatenbanken gespeichert waren.
Das Gen AKT1 ist ein Onkogen, von dem bekannt ist, dass es zu unkontrolliertem Wachstum von Krebs führt.Die im Proteus-Syndrom vorhandene Mutation ist Teil einer Kaskade von Mutationen, die die Metastasierung fördern, bei der Krebszellen aus dem Primärtumor wandern und neue Tumore in anderen Teilen des Körpers säen. AKT1-Mutationen wurden bei etwa 2% der Krebsarten gefunden.
Biesecker sagte, wenn die Mutation, die bei Proteus-Syndrom auftritt, sehr früh in der Entwicklung des Embryos auftreten sollte, würde es so viele Zellen des Körpers beeinflussen, dass es unwahrscheinlich wäre, dass eine Person lange überleben könnte.
Die Forscher fanden heraus, dass die AKT1-Mutation im Proteus-Syndrom ein Beschleuniger des Zellwachstums ist. Das Stoppen seiner Aktivität sollte dann die Überwucherung des Proteins stoppen.
Biesecker sagte:
"Wir haben jetzt eine bessere Chance, eine Droge zu finden oder zu finden, die diese Überwucherung aufhalten und es früh im Krankheitsverlauf verwenden kann."
"Ein Vorteil für uns ist, dass es viel einfacher ist, ein Medikament zu finden, das die Aktivität eines Proteins hemmt, was wir mit AKT im Proteus-Syndrom tun wollen, als ein Protein zu aktivieren", erklärte er.
"Eine mosaikaktivierende Mutation in AKT1 assoziiert mit dem Proteus-Syndrom."
Marjorie J. Lindhurst, Julie C. Sapp, Jamie K. Teer, Jennifer J. Johnston, Erin M. Finn und andere.
NEJM, Online zuerst 27. Juli 2011; doi: 10.1056 / NEJMoa1104017
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Zusätzliche Quelle: NIH.
Geschrieben von: Catharine Paddock, PhD

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