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Forscher identifizieren Enzym, das Herzversagen verursacht
Eine neue Behandlung für Herzinsuffizienz könnte bald nach einer neuen Studie zur Verfügung stehen. Ein Forscherteam - darunter Wissenschaftler von Johns Hopkins Medicine - behauptet, ein Enzym entdeckt zu haben, das den Zustand auslöst, und Medikamente, die dieses Enzym blockieren, werden bereits auf andere Krankheiten getestet.
Diese Ultraschallbilder von Mausherzen zeigen, wie das Vorhandensein von PDE-9 zu einer beeinträchtigten Herzfunktion (untere linke Ecke) führt, während das Fehlen von PDE-9 die Herzfunktion schützt (untere rechte Ecke).
Bildnachweis: Johns Hopkins Medizin
Dr. David Kass, Professor für Medizin am Heart and Vascular Institute der Johns Hopkins University School of Medicine, und seine Kollegen veröffentlichen ihre Ergebnisse im Journal Natur.
Mehr als 5 Millionen Amerikaner haben Herzversagen. Der Zustand tritt auf, wenn das Herz nicht mehr genug Blut und Sauerstoff um den Körper herum pumpen kann, um andere Organe zu versorgen.
Häufige Ursachen für Herzinsuffizienz sind Diabetes, Bluthochdruck und Herzerkrankungen. Aber bis jetzt war es unklar, was genau im Herzen passiert, um den Zustand auszulösen.
Damit das Herz normal funktioniert, müssen zwei Signalwege funktionstüchtig sein, erklärt das Team. Die Chemikalien Stickstoffmonoxid und natriuretisches Peptid stimulieren jeden Weg, um ein Signalmolekül namens cGMP zu produzieren, das ein Protein namens PKG - der Beschützer des Herzmuskels - aktiviert. Ein Zusammenbruch beider Signalwege ist eine Ursache für die meisten Fälle von Herzinsuffizienz.
Frühere Forschungen von Dr. Kass und Kollegen fanden heraus, dass ein Enzym namens PDE-5 für den Abbau der ersten Signalwege des Herzens verantwortlich ist. In dieser neuesten Studie fand das Team heraus, dass ein Enzym namens PDE-9 für den Abbau im zweiten Signalweg verantwortlich ist.
Wie löst PDE-9 Herzversagen aus?
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Überschuss an PDE-5 Schäden im ersten Signalweg des Herzens verursacht, indem es mit dem Signalmolekül cGMP und dem Protein PKG interferiert.
In dieser neuesten Studie fand das Team heraus, dass zu viel PDE-9 Herzinsuffizienz auslöst, indem es spezifisch die Art von cGMP beeinflusst, die durch den zweiten Herzsignalweg erzeugt wird.
Im Detail beschleunigt PDE-9 den Abbau von cGMP, was die PKG-Produktion reduziert. Dadurch sind die Herzzellen anfällig für Defekte, die zu Narbenbildung und Schädigung des Herzmuskels führen können.
Dr. Lee, Leiter der kardiologischen Forschung an der School of Medicine der Johns Hopkins University, kommentiert die Entdeckung wie folgt:
"Wie ein Spiel mit mehreren Charakteren ist die Herzmuskelfunktion das Ergebnis einer komplexen, aber perfekt synchronisierten Interaktion mehrerer Proteine, Enzyme und Hormone.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass PDE-5 und PDE-9, wie zwei Subplots, die am Ende des Spiels konvergieren, unabhängige Rogue-Operatoren sind, die jeweils zu Herzmuskelschäden führen, jedoch auf unterschiedliche Weise. "
Erhalt der Funktion von nur einem Signalweg "könnte klinische Krankheit abwenden"
Das Team stellt fest, dass Medikamente, die die PDE-9-Aktivität blockieren, derzeit auf Alzheimer-Krankheit getestet werden - ein weiterer Zustand, in dem das Enzym eine Rolle spielt -, dass es nicht zu lange dauert, bis die Medikamente zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt werden können.
Beim Testen solcher Medikamente an Mausmodellen für Herzversagen stellten die Forscher fest, dass sie Vergrößerung und Vernarbung des Herzmuskels verhinderten. Mehr noch, die Medikamente haben den Zustand fast vollständig umgekehrt.
"Wir glauben, dass die Identifizierung von PDE-9 uns an die Spitze der Entwicklung von Präzisionstherapien bringt, die auf den zweiten Weg zielen oder kombinierte Therapien entwickeln, die Störungen auf beiden Wegen verhindern", sagt Dr. Kass.
In einem anderen Experiment gab das Team 4 Wochen lang Mäusen mit Herzinsuffizienz entweder einen PDE-5-Inhibitor, einen PDE-9-Inhibitor oder ein Placebo. Sie fanden heraus, dass Mäuse, die mit dem PDE-5-Inhibitor oder dem PDE-9-Inhibitor behandelt wurden, signifikante Verbesserungen der Herzmuskelgröße und -funktion zeigten und die Medikamente die Pumpfähigkeit des Herzens fast wieder normalisierten.
Als nächstes gaben die Forscher der Hälfte der behandelten Mäuse eine Chemikalie, die den von PDE-5 regulierten Signalweg deaktivierte. Bei der Behandlung dieser Mäuse mit PDE-5-Hemmern stellte das Team fest, dass die Medikamente keinen Einfluss auf die Herzfunktion hatten. Die Behandlung von Mäusen mit einem PDE-9-Inhibitor führte jedoch zu signifikanten Verbesserungen der Herzfunktion.
Diese Ergebnisse, so die Forscher, unterstützen die Idee, dass Herzversagen durch Fehler in zwei getrennten Signalwegen ausgelöst wird, wobei einer durch PDE-5 und der andere durch PDE-9 reguliert wird.
"In der Praxis", fügt Dr. Kass hinzu, "bestätigt dies, dass die Erhaltung der Funktion in einem Weg klinische Krankheit abwenden kann, selbst wenn der andere schlecht wird."
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