Einschränkendes Enzym kehrt Alzheimer-Symptome bei Mäusen um

Eine Studie von Li-Huei Tsai, einem Forscher am MIT, hat herausgefunden, dass ein Enzym (HDAC2), das in den Gehirnen von Menschen mit Alzheimer überproduziert wird, Gene blockiert, die benötigt werden, um neue Erinnerungen zu entwickeln. Mit diesem Befund war das Team in der Lage, dieses Enzym bei Mäusen einzuschränken und Alzheimer-Symptome umzukehren. Ergebnisse der Studie werden in der Online - Ausgabe vom 29. Februar veröffentlicht Natur.
Alzheimer betrifft derzeit 5,4 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Medikamente, die auf HDAC2 abzielen, eine neue Behandlungsmethode für Alzheimer sein könnten. Weltweit wird erwartet, dass sich die Inzidenz von Alzheimer-Patienten alle zwei Jahrzehnte verdoppelt. Kürzlich hat Präsident Barack Obama ein Zieldatum von 2025 festgelegt, um eine wirksame Behandlung zu finden.
Laut Tsai könnte dieses Ziel mit Hilfe von HDAC2-Inhibitoren erreicht werden, obwohl es wahrscheinlich mindestens ein Jahrzehnt dauern würde, um solche Medikamente zu entwickeln und zu testen. Hauptautor des Berichts ist Johannes Gräff, Postdoc am Picower Institute.
Tsai, Direktor des Picower Instituts für Lernen und Gedächtnis am MIT, erklärte:

"Ich würde mich wirklich für ein aktives Programm zur Entwicklung von Wirkstoffen, die HDAC2-Aktivität enthalten können, stark machen. Die Krankheit ist so verheerend und betrifft so viele Menschen, dass ich mehr Menschen ermutigen würde, darüber nachzudenken."

Histondeacetylasen (HDACs) sind eine Klasse von 11 Enzymen, die die Genregulation kontrollieren, indem sie Histone verändern, die aus hochalkalischen Proteinen bestehen und die Hauptproteinkomponenten von Chromatin sind. Histone fungieren als Spulen, um die sich DNA wickelt und die eine Rolle bei der Genregulation spielen. HDACs transformieren ein Histon über eine Deacetylierung genannte Methode. Während dieses Prozesses wird das Chromatin dichter gepackt, wodurch die Genexpression in diesem Bereich weniger wahrscheinlich ist.
Dieser Effekt kann mit HDAC-Inhibitoren umgekehrt werden. Diese Inhibitoren öffnen die DNA und erlauben ihre Transkription.
In früheren Untersuchungen hat Tsai gezeigt, dass HDAC2 ein wichtiger Regulator des Gedächtnisses und Lernens ist. In dieser Studie stellte das Team fest, dass die Einschränkung von HDAC2 die Symptome von Alzheimer bei Nagetieren umkehren kann.
Das Team entdeckte, dass HDAC2, aber keine anderen HDACs, im Hippocampus von Mäusen mit Alzheimer-Symptomen überproduziert werden. Der Hippocampus ist eine Region im Gehirn, in der neue Erinnerungen entstehen.
HDAC2 wurde am häufigsten an Gene geknüpft, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind. Synaptische Plastizität ist die Fähigkeit des Gehirns, die Verbindungsstärke zwischen zwei Neuronen als Reaktion auf neue Informationen zu verändern, die für die Herstellung von Erinnerungen wichtig sind.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass diese Gene bei den betroffenen Mäusen signifikant niedrigere Acetylierungs- und Expressionsniveaus aufwiesen.
Tsai erklärt:

"Es sind nicht nur ein oder zwei Gene, es ist eine Gruppe von Genen, die zusammenarbeiten, um verschiedene Phasen der Gedächtnisbildung zu steuern. Bei einer solchen Blockade verliert das Gehirn wirklich die Fähigkeit, schnell auf Stimulation zu reagieren. Sie können sich vorstellen, dass dies ein großes Problem hinsichtlich Lern- und Gedächtnisfunktionen und vielleicht anderer kognitiver Funktionen. "

Unter Verwendung von kurzer Haarnadel-RNA, einem Molekül, das sich an eine Träger-RNA binden kann, blockierte das Team HDAC2 in den Hippocampi von Mäusen mit Alzheimer-Symptomen. RNA ist ein Molekül, das genetische Anweisungen von der DNA an den Rest der Zelle liefert.
Die Forscher fanden heraus, dass eine verminderte HDAC2-Aktivität die Histonacetylierung neu startet, wodurch Gene, die für die synaptische Plastizität und andere Gedächtnis- und Lernprozesse benötigt werden, exprimiert werden können. Sie entdeckten, dass die synaptische Dichte in behandelten Mäusen beträchtlich zunahm und dass die Nagetiere ihre normale kognitive Funktion wiedererlangten.
Tsai, sagte:

"Dieses Ergebnis befürwortet wirklich die Vorstellung, dass es, wenn es einen Wirkstoff gibt, der HDAC2 selektiv herunterregulieren kann, sehr nützlich sein wird."

Darüber hinaus untersuchte das Team postmortale Gehirne von Alzheimer-Patienten und entdeckte erhöhte Spiegel von HDAC2 im Hippocampus und im entorhinalen Cortex, die eine wichtige Rolle bei der Gedächtnisspeicherung spielen.
Laut Tsai könnten die Ergebnisse der Studie erklären, warum Medikamente, die Beta-Amyloid-Proteine ??aus den Gehirnen von Alzheimer-Patienten entfernen, nur bescheidene, wenn überhaupt, Verbesserungen bei Studien am Menschen geliefert haben.
In den Gehirnen von Alzheimer-Patienten ist bekannt, dass Beta-Amyloid-Proteine ??klumpen. Dieses Klumpen stört einen Typ von Zellrezeptor, der für die synaptische Plastizität erforderlich ist. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Beta-Amyloid auch die Bildung von HDAC2 aktiviert und möglicherweise die Einschränkung von Gedächtnis- und Lerngenen auslöst.
Tsai erklärt:
"Wir denken, dass, sobald diese epigenetische Blockade der Genexpression vorhanden ist, das Clearing von Beta-Amyloid möglicherweise nicht ausreicht, um die aktive Konfiguration des Chromatins wiederherzustellen."

Laut Tsai sind HDAC2-Inhibitoren ansprechend, da sie die Alzheimer-Symptome möglicherweise sogar nach der festgestellten Blockierung aufheben könnten, obwohl vor der Verwendung solcher Medikamente in Studien am Menschen wesentlich mehr Medikamentenentwicklung durchgeführt werden muss.
Tsai sagt:
"Es ist wirklich schwer vorherzusagen. Klinische Studien würden wahrscheinlich fünf Jahre dauern. Und wenn alles gut läuft, würde es wahrscheinlich mindestens zehn Jahre dauern, bis eine zugelassene Droge kommt."
Obwohl einige Forscher einige allgemeine HDAC-Inhibitoren, die nicht spezifisch für HDAC2 sind, in Studien am Menschen als Krebsmedikamente getestet haben, ist ein selektiverer Ansatz zur Behandlung von Alzheimer erforderlich. Tsai erklärt:
"Sie wollen etwas so selektiv wie möglich und so sicher wie möglich."
Geschrieben von Grace Rattue