Rheumatoide Arthritis kann durch A20-Genexpressionsdefekt verursacht werden

Forscher des VIB (Flanders Institute for Biotechnology) und der Universität Gent haben herausgefunden, dass ein defektes Gen zum Ausbruch der rheumatoiden Arthritis beitragen kann, einer Entzündung der Gelenke, die oft lähmend ist und etwa 1% der Weltbevölkerung betrifft. Bislang war der zugrunde liegende molekulare Mechanismus der Erkrankung weitgehend unklar. In der Untersuchung, die in Nature Genetics veröffentlicht wurde, zeigen die Forscher, dass ein zellspezifischer Defekt in der Expression des A20-Gens (TNFAIP3) die Entwicklung von rheumatoider Arthritis bei Mäusen beeinflussen kann, wodurch A20 als potenzielles Ziel für die Erzeugung neuer identifiziert wird Drogen.
Rheumatoide Arthritis (RA)
Eine chronisch fortschreitende Gelenkerkrankung, die mit der Entzündung der Synovialmembran und der Weichgewebe um die Gelenke herum beginnt, jedoch häufig auf Knorpel und Knochen übergreift. Für den Patienten ist RA extrem schmerzhaft. Auch wenn die Ursache unbekannt bleibt, spielt Autoimmunität eine Schlüsselrolle. Obwohl RA nicht geheilt werden kann, kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden.
Protein A20
A20 ist ein intrazellulärer negativer Regulator des NF-kb Transkriptionsfaktors, der eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Entzündungsreaktion spielt. Übermäßige Aktivierung von NF-kb kann eine breite Palette von entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Arthritis, verursachen. Die Forschungsgruppe von Rudi Beyaert untersucht die molekularen Mechanismen, die die Aktivierung von NF-kb kontrollieren, und frühere In-vitro-Studien zeigten bereits eine entscheidende Rolle für A20. Darüber hinaus haben genomweite Assoziationsuntersuchungen bei Menschen kürzlich gezeigt, dass Defekte in A20 zu vielen Autoimmunkrankheiten, einschließlich RA, beitragen können.
Mausmodell für RA
VIB-Forscher unter der Leitung von Geert van Loo und Rudi Beyaert an der Universität Gent haben Mäuse mit myeloischen Zellen geschaffen, die A20 nicht produzieren können. In Zusammenarbeit mit Dirk Elewaut, Rheumatologe am Universitätskrankenhaus Gent (Universität Gent), der die Untersuchung mitbetreute, entdeckten sie, dass diese Mäuse im Blut und in den Gelenken erhöhte entzündungsfördernde Zytokine aufwiesen und spontan RA mit schweren Entzündungen entwickelten Osteoporose. Interessanterweise war die Arthritis in diesem Mausmodell nicht auf TNF angewiesen, ein Zytokin, das normalerweise eine Schlüsselrolle bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen einschließlich RA spielt. Umgekehrt konnten sie eine Rolle für IL-6 und TollOlike-Rezeptor 4 (TLR4) nachweisen.
Auswirkung
Die Untersuchung bestätigt die Schlüsselrolle von A20 bei der Kontrolle von Entzündungsreaktionen und zeigt an, dass ein Defekt von A20 in myeloiden Zellen die RA erhöhen kann, die nicht auf eine Anti-TNF-Behandlung anspricht. Aus therapeutischer Sicht ist dieser Befund äußerst signifikant, wenn man bedenkt, dass eine Anti-TNF-Therapie bei 30% der RA-Patienten versagt. Daher stellen die A20-defizienten Mäuse ein interessantes neues Mausmodell für die Untersuchung neuer Therapeutika für RA dar.
Die VIB-Forscher haben kürzlich in Zusammenarbeit mit Bart Lambrecht (Universitätsklinikum Gent, Universität Gent) gezeigt, dass die Mäuse, denen A20 in dendritischen Zellen fehlt (ein spezifischer myeloischer Zelltyp), ebenfalls eine Autoimmunpathologie entwickeln, die in diesem Fall mehr Ähnlichkeiten mit systemischem Lupus aufweist Erythematodes, der durch akute und chronische Entzündung verschiedener Gewebe des menschlichen Körpers gekennzeichnet ist (Kool et al., Immunität 2011)
Geschrieben von Grace Rattue

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