Schizophrenie Durchbruch: Wissenschaftler beleuchten biologische Ursache

Was verursacht Schizophrenie? Dies ist eine Frage, die Wissenschaftler seit der Entdeckung der Störung vor fast 130 Jahren herausgefordert hat. Jetzt haben Forscher erstmals den biologischen Ursprung der Krankheit aufgeklärt.
Forscher haben herausgefunden, dass Varianten des Gens C4 - in grün dargestellt - eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Schizophrenie spielen.
Bildnachweis: Heather de Rivera / McCarroll

Nach einem "Durchbruch" in der Schizophrenie-Forschung haben Wissenschaftler der Harvard Medical School, des Broad Institute und des Boston Children's Hospital - alle in Massachusetts - entdeckt, wie ein Gen namens Komplementkomponente 4 (C4) eine Schlüsselrolle bei der Schizophrenie spielt .

Das Forschungsteam - darunter der leitende Autor Steven McCarroll, außerordentlicher Professor für Genetik und Direktor für Genetik am Stanley Center in Harvard - sagt, dass ihre Ergebnisse die Entwicklung dringend benötigter neuer Behandlungsmethoden und präventiver Strategien für Schizophrenie unterstützen könnten.

Schizophrenie ist eine psychische Störung, die durch Halluzinationen, Wahnvorstellungen, dysfunktionale Denkprozesse und aufgeregte Körperbewegungen gekennzeichnet ist.

Es wird geschätzt, dass rund 21 Millionen Menschen auf der ganzen Welt an Schizophrenie leiden, wobei die Symptome am häufigsten in der späten Jugend oder im frühen Erwachsenenalter auftreten.

Die Krankheit wurde zuerst von dem deutschen Psychiater Dr. Emile Kraepelin 1887 entdeckt, obwohl der Begriff "Schizophrenie" erst 1910 verwendet wurde, geprägt vom Schweizer Psychiater Paul Eugen Bleuler. Der Name kam von den griechischen Wörtern "schizo" (split) und "phren" (Geist), was den Mythos schürt, dass Menschen mit Schizophrenie gespaltene Persönlichkeiten haben; das ist nicht der Fall.

Die genetischen Wurzeln der Schizophrenie verstehen

In den Jahren, seit die Schizophrenie entdeckt wurde, haben Forscher hart daran gearbeitet, die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen zu bestimmen, die die Krankheit verursachen.

Mangel an Verständnis in diesem Bereich hat die Entdeckung einer Heilung oder vorbeugende Strategien für Schizophrenie behindert; Aktuelle Behandlungen - wie antipsychotische Medikamente - können sich nur auf die Beseitigung von Symptomen konzentrieren.

In zunehmendem Maße haben Forscher untersucht, wie Schizophrenie durch genetische Faktoren verursacht werden kann, basierend auf dem Wissen, dass die Störung erblich ist. Im Juli 2014 identifizierte die Schizophrenia Working Group des Psychiatric Genomics Consortium - darunter Forscher vom Stanley Center - mehr als 100 Bereiche des menschlichen Genoms, die mit der Störung in Verbindung stehen.

Jetzt haben McCarroll und Kollegen auf diesen Erkenntnissen aufgebaut und ein spezifisches Gen identifiziert, das am stärksten mit dem Schizophrenierisiko verbunden zu sein scheint. Dieses Gen ist C4, von dem bekannt ist, dass es eine Schlüsselrolle im Immunsystem spielt und die Immunzellen auf Krankheitserreger aufmerksam macht, die zerstört werden müssen.

Spezifische C4-Strukturen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie

Für ihre Studie, kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht Natur, machte sich das Team daran, besser zu verstehen, wie C4 im Gehirn funktioniert.

McCarroll und sein Kollege Aswin Sekar, MD / PhD-Student an der Harvard Medical School, entwickelten eine neuartige molekulare Technik, die es dem Team ermöglichte, die Struktur des C4-Gens in den DNA-Proben von mehr als 65.000 Personen zu charakterisieren, von denen etwa 29.000 Schizophrenie hatten und 36.000 nicht.

Darüber hinaus analysierten die Forscher C4-Aktivität in fast 700 Post-mortem-Gehirnproben.

Die Forscher erklären, dass C4-Gene eine signifikante Variabilität in ihrer Struktur aufweisen, was bedeutet, dass die Anzahl der Kopien und Varianten des Gens von Mensch zu Mensch unterschiedlich sein kann. Dies passiert normalerweise nicht mit den meisten anderen Genen, was C4 zu einem Gen von Interesse macht.

Das Team war von ihren Ergebnissen überrascht; Sie fanden heraus, dass spezifische C4-Genstrukturen die C4-Genaktivität im Gehirn vorhersagen können. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass bestimmte C4-Genstrukturen im Gehirn zu einer erhöhten Expression bestimmter Formen von C4 führten, die mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie assoziiert waren.

Im Detail fanden die Forscher heraus, dass je mehr eine C4-Genstruktur zur Expression der Variante C4A im Gehirn führt, desto größer ist das Risiko einer Person für Schizophrenie.

C4 "Pflaumen" -Synapsen zur Erhöhung des Schizophrenie-Risikos

Als nächstes wollte das Team besser verstehen, wie bestimmte C4-Genstrukturen das Schizophrenierisiko erhöhen.

Die Forscher adaptierten eine molekulargenetische Technik, die zuvor in Mausmodellen verwendet wurde, um das "Beschneiden" von Synapsen - die Verbindungen zwischen Gehirnzellen oder Neuronen - und die Rolle von C4 im Immunsystem zu untersuchen.

Mit dieser angepassten Methode, um zu sehen, welche Rolle C4 in den Gehirnen von Mäusen spielt, fanden die Forscher heraus, dass das Gen der Schlüssel zum synaptischen Beschneiden ist - der Prozess, durch den Synapsen gestrafft werden, was normalerweise in der späten Adoleszenz / frühen Erwachsenenalter auftritt.

Insbesondere fand das Team heraus, dass C4-Aktivität erforderlich ist, damit ein Protein namens C3 auf Synapsen übertragen werden kann, was als Signal dafür dient, dass die Synapsen beschnitten werden sollten.

Zusätzlich fanden die Forscher heraus, dass je mehr C4-Aktivität in den Gehirnen der Mäuse, desto mehr synaptische Beschneidung sie während der Reifung erfahren.

Das Team sagt, dass ihre Ergebnisse erklären könnten, warum sich Schizophrenie in der späten Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter entwickelt; exzessiver synaptischer Schnitt, verursacht durch eine erhöhte C4-Aktivität zu diesem Zeitpunkt, kann den Beginn der Symptome auslösen.

Die Ergebnisse können auch erklären, warum manche Menschen mit Schizophrenie eine dünnere Hirnrinde mit weniger Synapsen haben.Die Großhirnrinde ist die äußere Schicht des Gehirns, die eine Rolle in Gedächtnis, Sprache, Intelligenz und Bewusstsein spielt.

Mehr noch, sagen die Forscher, dass ihre Ergebnisse die Theorie unterstützen, dass Komponenten des Immunsystems eine Entwicklungsrolle im Gehirn spielen, anstatt nur den Kampf gegen Infektionen zu unterstützen.

"Die gleichen Proteine ??tun eine Sache in der Peripherie für die Immunität und eine andere Sache im Gehirn", sagt McCarroll. "Es ist ein cleverer Weg, wie die Natur die gleichen Moleküle für verschiedene Aufgaben wiederverwendet."

Ein "entscheidender Wendepunkt im Kampf gegen psychische Erkrankungen"

Während die Forschung in ihren Anfängen ist, stellen die Ergebnisse zweifellos einen Durchbruch im Verständnis der Schizophrenie-Entwicklung dar.

Im Gespräch mit Die Washington Post, Steven Hyman, Direktor des Stanley Center, lobte die Forschung als "die wichtigste mechanistische Studie über Schizophrenie überhaupt."

"Ich bin ein krustiger, alter, frecher Skeptiker", fügte er hinzu. "Aber ich bin fast schwindelig wegen dieser Ergebnisse."

Und es ist kein Wunder, dass Wissenschaftler so aufgeregt sind; zu entdecken, dass das C4-Gen eine Schlüsselrolle bei dem Risiko einer Person für Schizophrenie spielen könnte, könnte die Tür zu Strategien öffnen, die die Krankheit verhindern.

"Diese Entdeckung bereichert unser Verständnis des Komplementsystems in der Gehirnentwicklung und bei Erkrankungen, und ohne die Genetik hätten wir diesen Sprung nicht schaffen können", sagt die Studienkoautorin Beth Stevens von der Abteilung für Neurologie des Boston Children's Hospital.

"Wir sind weit davon entfernt, eine Behandlung auf dieser Basis zu haben", fügt sie hinzu, "aber es ist aufregend zu denken, dass wir eines Tages den Beschneidungsprozess bei einigen Individuen ablehnen und ihr Risiko verringern können."

Bruce Cuthbert, geschäftsführender Direktor des National Institute of Mental Health - das die Studie unterstützte - sagt zu den Ergebnissen:

"Diese Studie stellt einen entscheidenden Wendepunkt im Kampf gegen psychische Erkrankungen dar. Da die molekularen Ursprünge psychiatrischer Erkrankungen kaum verstanden werden, gibt es nur wenige Bemühungen pharmazeutischer Unternehmen, neue Therapien zu entwickeln.

Diese Studie verändert das Spiel. Dank dieses genetischen Durchbruchs können wir endlich das Potenzial für klinische Tests, Früherkennung, neue Behandlungen und sogar Prävention erkennen. "

Als nächstes hofft das Team, Mausmodelle mit den menschlichen C4-Varianten im Zusammenhang mit Schizophrenie Risiko zu erstellen. Sie zielen darauf ab, mehr darüber herauszufinden, wie C4 zum synaptischen Beschneiden beiträgt, und zu bestimmen, ob eine solche Beschneidung bei anderen neurologischen Zuständen eine Rolle spielen könnte.

"In diesem Bereich der Wissenschaft war es unser Traum, Krankheitsmechanismen zu finden, die zu neuen Behandlungsarten führen", sagt McCarroll. "Diese Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist, von genetischen Daten zu einer neuen Art zu denken, wie sich eine Krankheit entwickelt - etwas, das dringend benötigt wurde."

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