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Schizophrenie-Risiko "erhöht durch genetische Variation"

Die genauen Ursachen der Schizophrenie sind nicht bekannt, aber frühere Forschungen haben gezeigt, dass einige Individuen mit der Erkrankung bestimmte genetische Variationen besitzen. Forscher der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, MD, sagen jetzt, dass sie begonnen haben zu verstehen, wie eine schizophreniebedingte genetische Variation die Entwicklung von Gehirnzellen beeinflusst.

Das Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Guo-li Ming, Professor für Neurologie und Neurowissenschaften am Institute for Cell Engineering der Johns Hopkins, veröffentlichte kürzlich ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Zellstammzelle.

Schizophrenie ist eine behindernde Erkrankung des Gehirns, von der weltweit etwa 24 Millionen Menschen betroffen sind. Der Zustand kann Halluzinationen, Wahnvorstellungen, dysfunktionale Gedanken und sich wiederholende und bewegte Körperbewegungen verursachen.

Den Forschern zufolge haben frühere Studien herausgefunden, dass Menschen mit Schizophrenie in einem Bereich des Genoms, der als 15q11.2 bekannt ist, ein fehlendes Stück haben.

Um herauszufinden, wie dieses fehlende Stück das sich entwickelnde Gehirn beeinflusst, analysierte das Team Hautzellen von Schizophreniepatienten, denen ein Teil von 15q11.2 auf einem ihrer Chromosomen fehlte. Da jedes Individuum zwei Kopien ihres Genoms besitzt, besaß jedes Subjekt auch eine vollständige Kopie von 15q11.2.

Diese Hautzellen wurden dann in einer Schale gezüchtet und zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) verleitet, bevor sie zu neuralen Vorläuferzellen wurden - Stammzellen, die sich im sich entwickelnden Gehirn befinden.

Niedrigere CYFIP1-Proteinproduktion löst Anomalien in der Gehirnzellenentwicklung aus

Die Forscher erklären, dass, wenn menschliche neurale Vorläuferzellen in einer Schale wachsen, sie normalerweise ein geordnetes Ringmuster bilden. Aber sie fanden heraus, dass die Zellen, denen ein Teil von 15q11.2 fehlte, dies nicht taten.

Das Team machte sich dann daran, zu bestimmen, welches von vier Genen in dem fehlenden Teil des 15q11.2-Genoms die neuralen Vorläuferzellen dazu veranlasste, sich in abnormaler Weise zu bilden.


Das Bild auf der linken Seite zeigt das übliche Ringmuster des Wachstums neuronaler Vorläuferzellen in einer Schale (hervorgehoben durch den roten Kreis), während das Bild auf der rechten Seite Wachstum zeigt, wenn ein Teil des 15q11.2-Genoms fehlt.
Bildnachweis: Ki-Jun Yoon / Johns Hopkins Medizin.

Durch die Entwicklung neuronaler Vorläuferzellen, die niedrigere Proteinmengen produzierten als normal, stellten sie fest, dass ein Gen namens CYFIP1 eine abnormale Ringbildung verursachte.

Um weiter zu untersuchen, modifizierten die Forscher die Genome von neuralen Vorläuferzellen in den Embryonen von Mäusen, so dass sie weniger von dem durch das CYFIP1-Gen erzeugten Protein produzieren würden.

Das Team fand heraus, dass die Gehirnzellen von fötalen Mäusen ähnliche Abnormalitäten aufwiesen wie jene, die in den menschlichen neuralen Vorläuferzellen gefunden wurden, die in einer Schale gezüchtet wurden. Die Forscher sagen, dies liegt daran, dass das CYFIP1-Gen hilft, die Struktur jeder Zelle aufzubauen, so dass der Verlust des erzeugten Proteins die Adhäsionsverbindungen der Zellen beeinträchtigt - Bereiche, in denen die Struktur jeder Zelle auf eine andere trifft.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass eine Verringerung des CYFIP1-Proteins dazu führte, dass einige Gehirnzellen in den fötalen Mäusen die falsche Hirnschicht erreichten.

"Während der Entwicklung kommen neue Nervenzellen durch" Klettern "in die Ranken von neuralen Vorläuferzellen", erklärt Dr. Ming. "Wir denken, dass unterbrochene Adhäsionskontakte keinen stabilen Anker für neurale Vorläufer bilden, so dass das" Seil ", das sie bilden, nicht wirklich neue Neuronen an den richtigen Ort bringt."

Kombination von WAVE-Variation und Deletion in CYFIP1 "erhöht das Schizophrenierisiko"

Darüber hinaus entdeckte das Team, dass das CYFIP1-Gen eine Rolle in einer Gruppe von Proteinen namens WAVE spielt, die für die strukturelle Entwicklung von Zellen entscheidend sind. Sie stellen jedoch fest, dass viele Menschen mit einer Deletion im CYFIP1-Gen keine Schizophrenie entwickeln, was dazu führte, dass sie eine zweite Anomalie vermuteten.

Durch die Analyse von Daten der genomweiten Assoziationsforschung fand das Team heraus, dass eine Kombination aus einer Variation eines WAVE-Signalgens - ACTR2 / Arp2 genannt - und einer Deletion im CYFIP1-Gen das Risiko einer Schizophrenie im Vergleich zu ACTR2 / Arp2 und eine Deletion im CYFIP1-Gen allein.

Dr. Ming sagt über die Ergebnisse des Teams:

"Dies ist ein wichtiger Schritt, um zu verstehen, was physisch in dem sich entwickelnden Gehirn geschieht, das Menschen das Risiko einer Schizophrenie bereitet."

Die Forscher könnten nicht nur das Verständnis für die Entwicklung der Schizophrenie verbessern, sondern auch, dass die in ihrer Studie verwendete Technik dazu genutzt werden könnte, andere psychische Störungen besser zu verstehen.

"Mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen von Menschen mit Schizophrenie konnten wir sehen, wie ihre Gene die Entwicklung des Gehirns beeinflussten", sagt Studienkoautor Prof. Hongjun Song, ebenfalls Professor für Neurologie und Neurowissenschaften an der Johns Hopkins Universität. "Als nächstes möchten wir untersuchen, welche Effekte im reifen Gehirn verbleiben."

Medizinische Nachrichten heute kürzlich über eine in der Zeitschrift veröffentlichte Studie berichtet Neuron, in denen Forscher fanden, dass ein Gen namens SETD1A eine signifikante Rolle bei der Entwicklung von Schizophrenie spielen könnte.

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