Wissenschaftler entdecken den Schalter für die Körperuhr

Circadiane Rhythmen ermöglichen es allen Lebewesen, sich mit dem täglichen Zyklus zu koordinieren, aber wie die Körperuhr genau die Zeit hält oder wie sich ihre Fehlfunktion auf Menschen mit Schlafstörungen auswirkt, ist nicht vollständig geklärt. Jetzt sagen Wissenschaftler, dass ein molekularer "Phosphoswitch" den Schlüssel liefern könnte.
Neue Hinweise auf die Körperuhr können Menschen mit Schlafproblemen helfen.

Forscher um Dr. David Virshup von der Duke-NUS Graduiertenschule Singapore (Duke-NUS) und Daniel Forger von der University of Michigan in Ann Arbor sagen, dass die Entdeckung des Schalters zu einer wirksameren Behandlung von zirkadianen führen könnte Rhythmusstörungen durch Jetlag, Schichtarbeit oder Stoffwechselstörungen.

Die Ergebnisse sind in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Zelle.

Normalerweise ist die zirkadiane Körperuhr mit dem Aufgang und der Einstellung der Sonne synchronisiert, so dass wir nachts schlafen.

Die relative Unempfindlichkeit der Uhr gegenüber geringfügigen Temperaturänderungen verhindert, dass sie bei Temperaturänderungen zu schnell oder zu langsam läuft. Wie die Uhr Änderungen der Temperatur ausgleicht und ihre Geschwindigkeit beibehält, ist ein Rätsel.

Molekularer Schalter gleicht die Aktivität von PER2-Protein aus

In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler herausgefunden, dass eines der Proteine, das für die Bestimmung des Zeitpunkts der Uhr und des Schlafes entscheidend ist, Periode 2 (PER2) ist.

Die Ergebnisse legen nahe, dass ein molekularer Schalter die Aktivität von PER2 ausgleicht und seine tägliche Akkumulation und Degradation im Zeitplan hält. Die Befunde verdeutlichen, wie sich die Uhr unterschiedlichen Bedingungen wie Temperatur- und Stoffwechselveränderungen anpasst.

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Die Stabilität von PER2 hängt von einem Prozess namens Phosphorylierung ab, bei dem Enzyme, die Kinasen genannt werden, eine Phosphatgruppe zu PER2 an zwei Schlüsselstellen hinzufügen, um die Funktion von PER2 zu beeinflussen.

Das Niveau von PER2 steigt und fällt in einem zirkadianen Muster, um den Schlaf-Wach-Zyklus und andere rhythmische Verhaltensweisen zu steuern. Die Phosphorylierung wirkt als ein Schalter, der bewirkt, dass PER2 entweder seine Stabilität erhöht oder sich verschlechtert.

Es wurde früher angenommen, dass PER2 exponentiell abnahm, aber das Team bemerkte drei Stadien der Degradation: ein anfänglicher rapider Zerfall, gefolgt von einem plateauartigen langsamen Zerfall und dann einem schnelleren Zerfall am Ende.

Basierend auf diesem Befund entwickelten sie ein mathematisches Modell der zirkadianen Uhr. Das Modell prognostizierte, dass die Anfangs- und Endstadien des schnellen Zerfalls durch Phosphorylierung an einer der Bindungsstellen verursacht werden, während die zweite Stufe des plateauartigen Zerfalls durch Phosphorylierung an der anderen Stelle gesteuert wird.

Der Phosphoswitch scheint empfindlich gegenüber Temperaturschwankungen und metabolischen Signalen zu sein, so dass er die Taktfrequenz bei Bedarf feineinstellt. Manchmal kompensiert oder überkompensiert die Uhr Temperaturschwankungen. Eine Fehlfunktion des Phosphoswitches könnte zu bestimmten Schlafstörungen führen.

Normalerweise steigt die Geschwindigkeit einer biochemischen Reaktion mit steigender Temperatur, was bedeutet, dass die Geschwindigkeit der Körperuhr ansteigen sollte, wenn die Temperatur ansteigt.

Der Phosphosschalter scheint jedoch sicherzustellen, dass der Abbau von PER2 bei höheren Temperaturen langsamer ist, wodurch die Geschwindigkeit der Körperuhr aufrechterhalten wird.

Hilfe für Menschen mit Schlafstörungen

Die neue Erkenntnis liefert eine molekulare Erklärung für die Symptome der familiären fortgeschrittenen Schlafphasenstörung (FASP), eine Störung, die Menschen aufgrund von Anormalitäten der täglichen rhythmischen Fluktuationen der PER2-Spiegel dazu bringt, viel früher als normal zu schlafen und zu wecken.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass FASP durch eine PER2-Mutation verursacht wird, die die Phosphorylierung durch eine unbekannte Priming-Kinase an der FASP-Stelle verhindert. Die neuen Erkenntnisse bedeuten, dass diese Mutation dazu führen würde, dass weniger PER2 in die zweite langsame Phase des Zerfalls eintreten würde, was zu einem schnelleren Abbau dieses Proteins und einer Beschleunigung der zirkadianen Uhr führen würde.

Dr. Virshup sagt:

"Diese Studie beleuchtet eines der größten Rätsel der circadianen Uhr in den letzten 60 Jahren und hat dazu beigetragen, einige der grundlegenden Mechanismen zu erklären, die das Timing der Uhr bestimmen. Wir haben sowohl biochemische Analyse als auch mathematische Modellierung gezeigt wie sich die zirkadiane Kernuhr trotz Temperaturänderungen und metabolischen Veränderungen in einem 24-Stunden-Zyklus hält. "

Die Ergebnisse könnten zu neuen Behandlungsstrategien für eine Reihe von Umständen führen, die mit dem circadianen Takt zusammenhängen. Der Phosphosschalter stellt ein potenzielles Wirkstoffziel dar, um das Verhalten der zirkadianen Uhr zu beeinflussen und den Auswirkungen von Jetlag, Schichtarbeit und möglicherweise jahreszeitlich bedingter affektiver Störung entgegenzuwirken.

Die Forschung liefert auch ein mathematisches Modell, das genau das Verhalten der Uhr unter verschiedenen Umständen vorhersagt. Dies wird nützlich sein bei der Bestimmung, wann Medikamente verabreicht werden sollten, um zirkadiane Rhythmen zu modifizieren, um die Wirksamkeit zu maximieren.

Die Forscher möchten, dass zukünftige Studien das neue mathematische Modell verwenden, um die Reaktion der Uhr auf Medikamente, die Rhythmen verändern, vorherzusagen.

Der nächste Schritt für das Team ist es, ihre Vorhersagen in einem Tiermodell zu testen. Sie planen, mehr darüber zu erforschen, wie Phosphatasen, ein Enzym, das im Körper gefunden wird, und andere Kinasen, die bei der Regulierung der zirkadianen Uhr wichtig sein können. Ihre derzeitige Hypothese ist, dass das Zusammenspiel dieser Systeme den Schlaf- und Wachzyklus regulieren wird.

Dr. Virshup hofft, dass die Forschung zu "der Entwicklung von neuen Medikamenten führen wird, die die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten von Melatonin, Licht und Verhaltenstherapie erweitern würden, die nicht immer wirksam Symptome bei Patienten behandeln."

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