Wissenschaftler entdecken, wie eine Genmutation Autismus verursacht

Obwohl frühere Untersuchungen zahlreiche verschiedene Genmutationen mit Autismus in Verbindung gebracht haben, war es unklar, wie diese Mutationen zur Entwicklung der Erkrankung beitragen. Jetzt wurde eine neue Studie in der Zeitschrift veröffentlicht Zelle hat die Vorgänge hinter einer Autismus-bezogenen Genmutation aufgedeckt.
Forscher haben herausgefunden, dass Mutationen in einem Gen namens UBE3A dazu führen, dass es hyperaktiv wird, was zu abnormaler Hirnentwicklung und Autismus führt.

Die Studie, die von Forschern der medizinischen Fakultät der University of North Carolina (UNC) in Chapel Hill durchgeführt wurde, zeigt, wie Mutationen in einem Gen namens UBE3A dazu führen, dass es hyperaktiv wird und zu abnormaler Gehirnentwicklung und Autismus führt.

Bei Patienten mit Autismus ist die Duplikation der 15q-Chromosomenregion - die als Dup15q-Syndrom bezeichnet wird - eine der häufigsten genetischen Anomalien. Es wurde früher angenommen, dass zu viel UBE3A die Ursache ist.

Studienleiter Mark Zylka, Associate Professor für Zellbiologie und -physiologie, und sein Team erklären, dass das UBE3A-Gen bei normaler Gehirnentwicklung über die Anheftung eines Phosphatmoleküls, das als regulatorischer Schalter fungiert, ein- und ausgeschaltet werden kann.

Die Forscher fanden jedoch heraus, dass Mutationen in UBE3A den regulatorischen Schalter zerstören - was sie als Proteinkinase A (PKA) identifizierten - was bedeutet, dass das Gen nicht ausgeschaltet werden kann, wodurch es hyperaktiv wird. Diese Hyperaktivität, so das Team, verursacht Autismus.

Zylka und Kollegen erreichten ihre Ergebnisse durch die Sequenzierung der Gene von menschlichen Zelllinien von Kindern mit Autismus und ihren Eltern.

Während die Eltern der Kinder keine UBE3A-Mutationen hatten, taten dies die Kinder. Die Forscher fanden heraus, dass das UBE3A-Gen bei den Kindern permanent eingeschaltet war.

Bei der Einführung des mutierten UBE3A-Gens in Mausmodelle entdeckte das Team die Entwicklung von dendritischen Stacheln auf den Gehirnzellen oder Neuronen von Mäusen. Dendritische Dornen verbinden Neuronen mit den Synapsen. Sie erklären, dass dies ein besonders wichtiges Ergebnis ist, da zu viele dendritische Stacheln mit Autismus in Verbindung gebracht wurden.

Aus diesem Grund weisen die Forscher darauf hin, dass die Hyperaktivierung von UBE3A - ausgelöst durch die Zerstörung von PKA - eine Ursache für Dup15q-bedingten Autismus ist.

Bestehende Medikamente könnten die UBE3A-Aktivität reduzieren, um Autismus zu behandeln

Laut Zylka könnte es möglich sein, die UBE3A-Aktivität bei Patienten mit Dup15q-bedingtem Autismus zu reduzieren.

"Tatsächlich", fügt er hinzu, "haben wir bekannte Verbindungen getestet und gezeigt, dass zwei von ihnen die UBE3A-Aktivität in Neuronen wesentlich verringerten."

• Ungefähr 1 von 68 Kindern in den USA hat Autismus, von 1 zu 150 im Jahr 2000
• Jungen entwickeln fast fünfmal häufiger Autismus als Mädchen
• Bei Eltern, die ein Kind mit Autismus haben, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 2 bis 18%, dass ihr zweites Kind die Krankheit hat.

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Eine der getesteten Verbindungen war ein Arzneimittel namens Rolipram, das die PKA-Aktivität erhöht. Dieses Medikament wurde zuvor in klinischen Studien zur Behandlung von Depressionen getestet, aber seine Verwendung wurde aufgrund von Nebenwirkungen eingestellt.

Zylka stellt jedoch fest, dass die Vorteile von Rolipram bei einigen Patienten mit Dup15q - wie Patienten mit lebensbedrohlichen Anfällen - die Risiken überwiegen. Er sagt, es könnte sich lohnen, zu beurteilen, ob niedrige Dosen dieses oder anderer PKA-verstärkender Medikamente die Symptome des Dup15q-Syndroms lindern.

Die Forscher würden nicht nur die Türen zu möglichen Autismusbehandlungen öffnen, sondern auch Patienten mit dem Angelman-Syndrom helfen - einer seltenen neurologischen Erkrankung, die schwere geistige und körperliche Behinderungen verursacht.

In ihrer Studie fand das Team heraus, dass eine Reihe von Mutationen bei Individuen mit Angelman-Syndrom mit einer gestörten Funktion oder Stabilität von UBE3A assoziiert sind, was Patienten ohne aktive Form des Gens zurücklässt. Dieser Befund, so die Forscher, könnte zu einer besseren Identifizierung eines Zustands führen, der häufig fehldiagnostiziert wird.

Im vergangenen Monat, Medizinische Nachrichten heute berichteten über eine Studie, die in. veröffentlicht wurde Aktuelle Biologie das identifizierte Unterschiede in der Art, wie Menschen mit Autismus auf Gerüche reagieren. Daher glauben die Forscher, dass ein "Schnüffeltest" für die frühe Autismusdiagnose machbar sein könnte.

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