Wissenschaftler identifizieren Protein, das Ausbreitung von Darmkrebs spornt

PLAC8, ein Protein, das bisher kaum verstanden wurde, scheint eine Schlüsselrolle bei der Ausbreitung - oder Metastasierung - von Darm- oder Dickdarmkrebs zu spielen.

Frühere Untersuchungen haben bereits ergeben, dass PLAC8 mit Dickdarmkrebs in Verbindung gebracht wird. Jetzt, in einer neuen Studie veröffentlicht in der Journal der klinischen UntersuchungForscher der Washington University School of Medicine in St. Louis, MO, und Vanderbilt University Medical Center in Nashville, TN, enthüllen, dass das Protein normale Zellen auskämmt den Darm in einen Zustand, der Darmkrebs zu verbreiten hilft ändern.

Co-Autorin Lilianna Solnica-Krezel, Professorin und Leiterin der Washingtoner Abteilung für Entwicklungsbiologie, sagt:

"Wir wussten, dass die Spiegel dieses Proteins bei Dickdarmkrebs erhöht sind. Jetzt haben wir gezeigt, was PLAC8 kann - und die Zellen dazu veranlasst, in einen Zustand überzugehen, in dem sie sich ausbreiten können."

Die Forschung, bei der das Protein im Zebrafisch untersucht wird, begann in einem Labor an der Vanderbilt University und wechselte dann an die Washington University.

Vanderbilt ist auch, wo Senior-Autor Robert Coffey, der Ingram-Professor für Krebsforschung, und seine Gruppe haben Wege entwickelt, Dickdarmkrebszellen in drei Dimensionen statt der konventionellen zweidimensionalen flachen Teller Kultur zu wachsen.

Als es ihnen gelang, die Dickdarmkrebszellen in drei Dimensionen wachsen zu lassen, stellte die Gruppe fest, dass sie in eine von zwei Formen hineinwuchsen: entweder hohle Kugeln oder stachelige Klumpen mit den spitzen Stacheln, die in ihre Umgebung ragten.

Nach Injektion dieser zwei Arten von Darmkrebszellen in Mäuse fanden sie, dass die stacheligen Klumpen Tumore bildeten, die sich schneller ausbreiteten.

Zu viel PLAC8 bewirkt, dass sich Zebrafisch-Embryonen abnormal entwickeln

Als das Team die genetischen Signaturen der beiden Arten von dreidimensionalen Krebszellen verglich, fanden sie heraus, dass die stacheligen Klumpen, die die aggressiveren Tumore bildeten, eine sehr viel höhere Expression von PLAC8 aufwiesen.

Hier kommen die Zebrafische ins Spiel. Sie sind ein ideales Labormodell - zum Beispiel sind sie vielseitig, klein und einfach zu züchten -, um viele der biologischen Prozesse zu untersuchen, die bei Wirbeltierarten üblich sind. In diesem Fall nutzte das Team sie, um PLAC8 zu untersuchen, um genau zu sehen, wie es verschiedene Arten von Gewebe und Zellen beeinflusst, wie Prof. Solnica-Krezel erklärt:

"Wir haben uns dieses Protein im Zebrafisch angesehen und gesehen, dass es auch im Darm exprimiert wird. Bei normalen Zebrafischen ist PLAC8 an der inneren Auskleidung des Darms vorhanden. Wir haben auch festgestellt, dass PLAC8 in den frühen Embryonen von Zebrafischen stark exprimiert wird."

Das Team fand auch heraus, dass sich die Zebrafischembryonen bei zu viel PLAC8 abnorm entwickeln - die Zellen bewegen sich langsamer, was zu abnormalen Körperformen und anderen Defekten führt.

Zu viel PLAC8 scheint ähnliche Effekte zu haben wie mutiertes E-Cadherin

Die Forscher stellten fest, dass die durch zu viel PLAC8 verursachten Wachstumsdefekte denen ähneln, die bei der Mutation des Protein- und Zelladhäsionsmoleküls E-Cadherin auftreten.

E-Cadherin sitzt auf Zelloberflächen und hilft ihnen dabei, aneinander zu haften. Die Menge an Protein ist entscheidend für die Zellbewegung - zu viel oder zu wenig hat einen negativen Einfluss auf die Zellmobilität.

E-Cadherin ist auch wichtig für die Aufrechterhaltung des Epithels, eines blattartigen Gewebes, das die Auskleidung von Organen einschließlich des Darms bildet. Wenn das Protein nicht genug ist, beginnt das Epithel sich in ein anderes Gewebe umzuwandeln, das Mesenchym genannt wird, wo die Zellen lockerer assoziiert sind und von einer großen extrazellulären Matrix umgeben sind.

Während dieses Epithel-zu-Mesenchym-Übergangs verliert der Darm seine blattartige Struktur, wodurch die Zellen leichter wandern können.

Einige dieser Übergänge sind ein normaler Teil der frühen Entwicklung, wo Zellen in der Lage sein müssen, zu verschiedenen Teilen des sich entwickelnden Organismus zu wandern und sich zu neuen Geweben und Organen zu entwickeln.

Dies ist jedoch nicht das, was Sie an Krebs haben wollen - Tumorzellen können leicht in andere Teile des Körpers gelangen und dort neue Stellen aufbauen und dort wachsen.

Der Einfluss von E-Cadherin auf diese Übergänge ist gut untersucht, sagt Prof. Solnica-Krezel. Aber diese Studie ist die erste, die nahelegt, dass PLAC8 E-Cadherin regulieren könnte: "Zu viel PLAC8 bewirkt, dass der E-Cadherin-Spiegel sinkt und das niedrige E-Cadherin mit abnormalen Zellbewegungen verbunden ist", erklärt sie.

Die Forscher fanden ähnliche Marker für überschüssiges PLAC8 in menschlichen Dickdarmkrebstumoren

Im letzten Teil der Studie ging das Team wieder auf menschliches Gewebe zurück und betrachtete, was PLAC8 bei Dickdarmtumoren tut. Sie fanden viele der molekularen Merkmale, die sie bei den Epithel-zu-Mesenchym-Übergängen beobachteten, wenn es zu viel PLAC8 in den Zebrafischembryonen gab, die auch an den Rändern menschlicher kolorektaler Tumoren zu finden waren.

Sie schlagen vor, dass PLAC8 ein neues Ziel für Krebsmedikamente sein könnte, die beispielsweise seine Wirkung blockieren.

Vorerst sagt Prof. Solnica-Krezel, dass der Hauptwert der Studie in der Prognose liegen wird: Tumore mit hohen PLAC8-Werten dürften die aggressivsten sein.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (NIH) gesponsert.

Medizinische Nachrichten heute kürzlich gelernt, wie Darmmikroorganismen eine Rolle bei Darmkrebs spielen können. Schreiben in der Zeitschrift für experimentelle MedizinForscher in den USA schlagen vor, dass eine bestimmte Mischung von Darmmikroben einer Person die Entwicklung von kolorektalen Krebstumoren durch Interaktion mit Genen und Entzündungsreaktionen beeinflusst.

Machen Rauchverbote Menschen weniger rauchen zu Hause? Wahrscheinlich

Eine Studie in vier europäischen Ländern mit rauchfreier Gesetzgebung, die online in Tobacco Control veröffentlicht wurde, ergab, dass Rauchverbote Raucher nicht dazu ermutigen, mehr zu Hause zu rauchen. Laut den Forschern, die ihre Ergebnisse auf zwei Wellen des Internationalen Tabakkontrollpolitik-Evaluierungsprojekts (ITC Project) Europe Surveys stützen, könnten Rauchverbote Raucher tatsächlich dazu ermutigen, weniger zu Hause zu rauchen.

(Health)

Masern Mortalität sinkt 74% weltweit in zehn Jahren

Die Sterblichkeitsrate von Masern weltweit ist im ersten Jahrzehnt dieses Jahrhunderts um 74% gefallen, eine beeindruckende Zahl, aber weniger als das Ziel von 90%, Forscher der WHO (Weltgesundheitsorganisation), der Penn State University und der CDC (Centers for Seuchenbekämpfung und -prävention) berichtet heute in The Lancet.

(Health)