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Wissenschaftler stoppen und rückgängig Alzheimer-bezogene Hirnschäden bei Mäusen

Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die Millionen von Menschen in den Vereinigten Staaten betrifft. Es ist bekannt, dass der Zustand graduell und irreversibel ist - aber aufkommende Forschung könnte einen Weg gefunden haben, einige der neurologischen Schäden, die mit der Störung einhergehen, zu reduzieren oder sogar umzukehren.Neuronen, die das synthetische Molekül enthalten (hier rot dargestellt), haben keine Tau-Tangles (grün dargestellt).
Bildnachweis: Sarah DeVos

Die Alzheimer-Krankheit betrifft nach Angaben des National Institute on Aging mehr als 5 Millionen Erwachsene in den USA.

Die Gehirnerkrankung wurde mit einer Anhäufung von Plaque und dysfunktionellen Proteinen im Gehirn in Verbindung gebracht. Der Großteil der bestehenden Forschung konzentriert sich auf den Aufbau des Proteins Amyloid-beta, aber neuere Studien haben die neuesten bildgebenden Verfahren verwendet, um ein anderes Protein namens tau zu untersuchen.

In einem gesunden Gehirn trägt das Protein Tau zur guten Funktion der Neuronen bei. Das Gehirn hat eine Art Zelltransportsystem, das Zellenteile, Lebensmittelmoleküle und andere Materialien entlang von Eisenbahnschienen transportiert.

Normalerweise hilft Tau den Tracks, gerade zu bleiben. Bei Alzheimer-Patienten kollabiert das Tau-Protein jedoch zu sogenannten Tangles, bei denen es sich um toxische Stränge handelt, die das Gehirn schädigen. Die Bahnen können nicht mehr gerade bleiben und dies führt nicht nur zur Demenz, sondern auch zu zahlreichen anderen neurodegenerativen Erkrankungen - einschließlich progressiver supranukleärer Lähmung und kortikobasaler Gangliondegeneration.

Forscher der Washington University School of Medicine in Missouri haben nun das Verhalten des Tau-Proteins sowohl bei Mäusen als auch bei Affen untersucht sowie die Möglichkeiten, es zu reduzieren.

Das Team wurde von Dr. Timothy Miller, einem David Clayson Professor für Neurologie an der Universität, geführt und die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft Translationale Medizin.

Untersuchung des Tau-Proteins und der Behandlungsmöglichkeiten bei Mäusen

Miller und sein Team untersuchten genetisch veränderte Mäuse, die eine mutierte Version von Tau sezernieren, die leichter klumpt und daher anfälliger für die Bildung von Tangles ist.

Diese Mäuse entwickelten im Alter von 6 Monaten Tangles und zeigten bis zum Alter von 9 Monaten Anzeichen von neurologischen Schäden.

Die Wissenschaftler verwendeten ein Antisense-Oligonukleotid, um die Tau-Konzentrationen zu reduzieren. Antisense-Oligonukleotide sind Einzelstränge von Nukleinsäuren, die an die Ziel-RNA binden, ihre Expression reduzieren oder modifizieren. Sie wurden von Forschern für therapeutische Zwecke synthetisiert.

RNA erleichtert den Fluss von genetischen Informationen zwischen DNA und Proteinen. Die synthetisch erzeugten Antisense-Oligonukleotide brechen jedoch die "DNA macht RNA macht Protein" -Kette, indem sie die RNA "Mittelmann" zerstören, bevor sie das Protein aufbauen können.

Miller und das Team verabreichten den 9 Monate alten Mäusen täglich einen Monat lang das Anti-Tau-Oligonukleotid. Sie maßen dann die Menge an Gesamt-Tau-RNA, Gesamt-Tau-Protein sowie Tau-Protein-Verwicklungen in den Gehirnen der Mäuse, als sie 12 Monate alt wurden.

Synthetisches Molekül senkt Tau-Protein, kehrt Hirnschäden um

Alle drei Parameter verringerten sich signifikant in den Mäusen, die mit dem Oligonukleotid behandelt wurden, verglichen mit einer Placebo-Kontrollgruppe von Mäusen.

Wichtiger ist, dass die Mengen an Gesamt-Tau-Protein und Tau-Protein-Tangles bei den 12 Monate alten Mäusen, die behandelt worden waren, niedriger waren, verglichen mit 9 Monate alten Mäusen, die nicht behandelt worden waren. Dies deutet darauf hin, dass die Behandlung mit Antisense-Oligonukleotiden nicht nur den Aufbau von Tau unterbricht, sondern auch umgekehrt.

"Wir haben gezeigt, dass dieses Molekül die Spiegel des Tau-Proteins senkt, die neurologischen Schäden verhindert und in einigen Fällen sogar rückgängig macht. Diese Verbindung ist die erste, von der gezeigt wurde, dass sie taubedingte Schäden im Gehirn rückgängig machen kann als therapeutisches Mittel bei Menschen eingesetzt werden. "

Dr. Timothy Miller

Darüber hinaus lebten behandelte Mäuse mehr als einen Monat länger als unbehandelte Mäuse und waren besser beim Aufbau von Nestern. Dies deutet darauf hin, dass sie sozial, kognitiv und motorisch besser funktionierten - Funktionen, die bei Alzheimer-Patienten häufig beeinträchtigt sind.

Schließlich zeigten behandelte Mäuse im Alter von 9 Monaten keine Zeichen einer Schrumpfung des Hippocampus und des neuronalen Todes - der Zeitpunkt, zu dem genetisch veränderte Mäuse typischerweise diese Anomalien zeigen.

Testen der Droge in Affen

Dr. Miller und sein Team sind derzeit an klinischen Studien beteiligt, bei denen getestet wird, wie Oligonukleotide in menschenähnlicheren Tieren funktionieren.

Das Team untersuchte die Auswirkungen der synthetischen Moleküle auf krebsfressende Makaken. Sie verabreichten zwei Dosen Nukleotide oder zwei Dosen eines Placebos im Abstand von 1 Woche direkt in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit - wie man es bei der Behandlung von Menschen tun würde.

Der Versuch zeigte, dass das Oligonukleotid auch bei Affen sowohl Tau-RNA als auch Tau-Protein im Gehirn reduziert. Tau-Proteinspiegel wurden auch in der Cerebrospinalflüssigkeit reflektiert.

"Die Affenstudie hat uns gezeigt, dass das niedrigere Tau in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit mit dem niedrigeren Tau im Gehirn korreliert", erklärt Dr. Miller. "Dies ist wichtig, wenn wir diesen Behandlungsansatz bei Menschen evaluieren, da es keine nichtinvasive Methode zur Messung von Tau-Konzentrationen im Gehirn gibt. Diese Korrelation sagt uns, dass wir Tau-Konzentrationen in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit als Stellvertreter für Niveaus verwenden können von Tau im Gehirn. "

Dr. Miller kommentiert auch die Auswirkungen seiner Studie auf neurodegenerative und neuromuskuläre Behandlungsoptionen. Er sagt:

"Tau Tangles korrelieren mit kognitiven Verfall bei mehreren Krankheiten. Dies ist ein vielversprechender neuer Ansatz zur Senkung von Tau, aber wir müssen testen, ob es in Menschen sicher ist, und ob es wirklich Tau senkt, wie es geplant ist, bevor wir kommen auf die Frage, ob es irgendwelche Auswirkungen auf die Krankheit hat.Aber alles, was wir bisher gesehen haben, sagt, dass es sich lohnt, als mögliche Behandlung für Menschen zu untersuchen. "

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich Oligonukleotidbehandlungen für zwei neurodegenerative Erkrankungen zugelassen: Duchenne-Muskeldystrophie und spinale Muskelatrophie.

Erfahren Sie, wie Alzheimer-Proteinaufbau das Navigationszentrum des Gehirns stören kann.

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