Die Deletion einzelner Gene führt zu Mutationen im gesamten Genom

Jenga, ein Spiel mit übereinander gestapelten Holzklötzen, verlangt von den Spielern, einzelne Teile aus der gesamten Struktur zu entfernen, was manchmal zu einem Ungleichgewicht führt. In ähnlicher Weise haben Forscher herausgefunden, dass die Deletion eines einzelnen Gens in Hefezellen das Genom unter Druck setzen kann, um das Ungleichgewicht auszugleichen, was zur Mutation eines anderen Gens führt.

Das Team von der Johns Hopkins Universität in Maryland sagt, dass dies schwerwiegende Folgen für die genetische Analyse beim Menschen haben könnte.

Wegen der Art und Weise, wie die DNA artübergreifend konserviert wird, sagen die Forscher ihre Ergebnisse - veröffentlicht in der Zeitschrift Molekulare Zelle - könnte auf die Humangenetik anwendbar sein, insbesondere für bestimmte Forschungsbereiche wie Krebs.

Ihre Forschung fügt neue Beweise hinzu, dass Genome - die Summe von Speziesgenen - in einer zusammenhängenden Weise arbeiten, so dass die Entfernung eines einzelnen Teils das ganze System belasten könnte, was einen anderen Teil dazu veranlasst, als Ergebnis zu mutieren.

J. Marie Hardwick, Professor für Molekulare Mikrobiologie und Immunologie an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, sagt:

"Die Deletion eines gegebenen Gens führt normalerweise dazu, dass ein oder manchmal zwei spezifische Gene als Reaktion" verzogen "werden. Die Paarung des ursprünglich deletierten Gens mit dem sekundär mutierten Gen gab uns eine Liste von Gen-Interaktionen, die vorher weitgehend unbekannt waren. "

Sie sagt, dass diese Arbeit "das Potenzial hat, das Feld der Krebsgenetik zu verändern" und dass Forscher die genetischen Analysen genauer untersuchen könnten, da sie einem Gen, das sie mutierten, unwissentlich etwas zuschreiben könnten sekundäre Mutation.

Sekundäre Mutationen beeinflussen das Überleben der Zellen

Hardwick und ihr Team arbeiteten mit Hefe, weil es einfach ist, ein bestimmtes Gen zu "knock out" oder zu löschen. Sie wollten wissen, ob innerhalb eines gegebenen Hefestamms jede Zelle die gleiche genetische Sequenz wie die anderen Zellen hat, wie früher angenommen wurde.

"Wir wissen zum Beispiel, dass innerhalb eines gegebenen Tumors verschiedene Zellen unterschiedliche Mutationen oder Versionen eines Gens haben", sagt Hardwick. "So schien es plausibel, dass andere Zellpopulationen eine ähnliche genetische Vielfalt aufweisen würden."

Nach der zufälligen Auswahl von 250 Einzel-Knockout-Hefestämmen erzeugte das Team sechs Unterstämme, die von einer einzelnen Hefezelle in der ursprünglichen Charge stammten. Danach setzen sie jede Unterbelastung durch einen "Stresstest".

Als sie die Temperatur für ein paar Minuten allmählich erhöhten, bemerkten sie, dass einige Unterstämme starben, weil sie den Stress nicht aushalten konnten.

Als sie dann die Gene untersuchten, stellten sie fest, dass jeder der abgestorbenen Substämme auch eine Mutation in einem anderen Gen hatte, was sie zu der Schlussfolgerung führte, dass die Zellen in jedem Stamm der Einzel-Gen-Knockouts nicht alle ein identisches aufweisen genetische Sequenz.

Insgesamt fanden sie heraus, dass 77% aller Knockout-Stämme eine oder zwei nachfolgende Mutationen aufwiesen, die das Zellüberleben oder übermäßiges Wachstum beeinflussen.

In der Tat könnte die Mutation eines einzelnen Gens ein "genomisches Ungleichgewicht verursachen, mit ausreichenden Konsequenzen, um adaptive genetische Veränderungen voranzutreiben".

Potenzial zur Identifizierung von "ersten Mutationen in Tumoren"

Das Feld der Krebsgenetik könnte durch diese Erkenntnisse bald transformiert werden, sagt Hardwick:

"Wir hatten daran gedacht, dass Krebs von einer anfänglichen Mutation in einem Tumor-Suppressor-Gen fortschreitet, gefolgt von weiteren Mutationen, die dem Krebs helfen. Unsere Arbeit liefert den Beweis, dass eine dieser" zusätzlichen Mutationen "zuerst und aktiv kommen könnte provozieren die Mutationen in Tumor-Suppressor-Genen. "

Sie und ihre Kollegen glauben, dass sie einen noch höheren Prozentsatz von Doppelmutantenstämmen finden könnten, indem sie Hefe auf andere Weise betonen.

"Im Wesentlichen hat ein Gen, wenn es mutiert ist, die Fähigkeit, andere Gene im Genom zu verändern", fügt Hardwick hinzu.

Sie stellt fest, dass das veränderte Wachstum der Unterstämme überraschenderweise am häufigsten auf die sekundären Mutationen zurückzuführen war, nicht auf den ursprünglichen Knockout, und die meisten dieser sekundären Mutationen waren in Genen, die beim Menschen krebserregend sind.

Hardwick und ihr Team hoffen, dass ihre "Erkenntnisse in Hefe helfen werden, diese" ersten "Mutationen in Tumoren zu identifizieren."

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