Einige Krebs-Mutationen verlangsamen oder stoppen das Tumorwachstum

Genauso wie einige Mutationen im Genom von Krebszellen das Tumorwachstum aktiv ankurbeln, scheint es, dass es auch einige gibt, die das Gegenteil tun und es verlangsamen oder sogar stoppen, wie eine neue US-Studie unter der Leitung von MIT zeigt.
Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...2/index.html Der Autor, Leonid Mirny, außerordentlicher Professor für Physik und Gesundheitswissenschaften am MIT, und seine Kollegen schreiben über diese überraschende Entdeckung in einem Artikel, der diese Woche im Internet veröffentlicht wird Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
In einer am Montag veröffentlichten Stellungnahme erklärt Mirny der Presse:
"Krebs ist vielleicht keine Folge von unvermeidlichen Anhäufungen von Fahrerereignissen, sondern kann tatsächlich ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Fahrern und Fahrgästen sein."
"Spontane Remissionen oder Remissionen, die durch Medikamente ausgelöst werden, können tatsächlich durch die Last schädlicher Passagiermutationen vermittelt werden", schlägt er vor.

Genom der Krebszelle hat "Fahrer" und "Passagiere"

Ihre durchschnittliche Krebszelle hat ein Genom, das mit Tausenden von Mutationen und Hunderten von mutierten Genen übersät ist. Aber nur eine Handvoll dieser mutierten Gene sind Treiber, die für das unkontrollierte Wachstum, das zu Tumoren führt, verantwortlich sind.
Bis zu dieser Studie haben Krebsforscher den "Passagier" -Mutationen meist keine große Aufmerksamkeit geschenkt, weil sie glaubten, dass sie, weil sie keine "Treiber" waren, wenig Einfluss auf die Krebsprogression hatten.

Jetzt haben Mirny und Kollegen zu ihrer Überraschung festgestellt, dass die "Passagiere" nicht nur für die Fahrt da sind. In ausreichender Anzahl können sie die Krebszellen verlangsamen und sogar daran hindern, als Tumore zu wachsen und sich zu vermehren.

Empfindliche Gleichgewicht

Krebs kann Jahre dauern, manchmal Jahrzehnte. Dies liegt daran, dass es Zeit braucht, bis die Zellen allmählich mehr und mehr Treibermutationen erhalten, die dann Gene wie Ras einschalten, die das Tumorwachstum stimulieren, und Gene wie p53 ausschalten, die das Tumorwachstum unterdrücken.
Anstatt das Krebswachstum als Ergebnis von unangepassten Treibermutationen zu betrachten, sollten sie nach Ansicht von Mirny als ein evolutionärer Prozess betrachtet werden, in dem sich eine "empfindliche Balance" zwischen dem Wachstum durch Mutationen des Fahrers und der allmählichen Akkumulation von Krebszellen schädigenden Passagiermutationen entwickelt .
Er und seine Kollegen sind davon begeistert, weil es einen möglichen Ansatz für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente vorschlägt, die das Gleichgewicht eines bestehenden Prozesses zugunsten der Mutationen des Passagiers ausschöpfen. Es wäre, als würde man den Krebs mit seiner eigenen Waffe schlagen, Mutationen, sagen sie.
Für sich genommen hat eine Passagiermutation im Vergleich zu einem Fahrer wenig Einfluss, aber wenn man genug davon zusammen bekommt, können sie "eine tiefgreifende Wirkung haben", sagt Mirny.
"Wenn eine Droge sie ein bisschen schädlicher machen kann, ist es immer noch ein kleiner Effekt für jeden Passagier, aber kollektiv kann sich das aufbauen", erklärt er.

Computermodell zum Testen der Theorie

Mirny und Kollegen haben ein Computermodell erstellt, das das evolutionäre Wachstum von Krebs simuliert, um ihre Idee zu testen.
Das Modell folgt Millionen von Zellen, während sie sich teilen, und verfolgt jede zufällige Mutation, die sie erhalten, und auch jeden Zelltod.
Sie entdeckten, dass die Zellen zwischen den langen Zeiträumen zwischen dem Erlangen neuer Treibermutationen stillschweigend viele Passagiermutationen anhäuften.
Auch wenn eine Krebszelle eine neue Treibermutation erlangte, wurden diese Zelle und ihre Nachkommen dominant und alle Passagiermutationen, die die ursprünglich dominante Zelle enthielt, wurden entlang der Linie mitgenommen.
Mirny sagt, so würden die Fahrgastzellen weitergegeben, sonst würden sie sich nie in der Bevölkerung ausbreiten: "Sie trampen im Wesentlichen mit dem Fahrer", erklärt er.
Während sie die Simulation weiterführten, fanden die Forscher heraus, dass sich dieser Prozess während der Krebsentwicklung etwa 5 bis 10 Mal wiederholt. Jede Wiederholung bringt eine neue Kohorte potentiell schädlicher (dh schlechter Nachrichten für Krebszellen) Mutanten.
Und die Simulationen zeigten auch, dass das Krebswachstum verlangsamt wurde, wenn genug von den Mutationen der Passagiere angesammelt wurde.
In dem Modell konnten sie sehen, dass Tumore inaktiv werden, aber dann wieder zu Wachstum geführt haben, als neue Treibermutationen erworben wurden.
Als sie sich Passagiermutationen in den Genomen von Krebszellen von menschlichen Patienten ansahen, fanden die Forscher ähnliche Muster (große Anzahlen akkumulierter leicht schädlicher Mutationen von Passagieren) zu denen, die von ihrem Computermodell vorhergesagt wurden.

Das Gleichgewicht kippen

Die Forscher testeten dann anhand des Modells, was passieren würde, wenn sie die Waage zugunsten der Passagiere leicht auskippen würden.
Ihre erste Simulation zeigte, dass der Effekt jeder potenziell schädlichen Passagiermutation darin bestand, die Fitness der Krebszelle um etwa 0,1% zu reduzieren. Also haben sie eine Simulation durchgeführt, bei der sie diesen Effekt auf 0,3% erhöht haben. Und die Tumore schrumpften, als sie die Wirkung ihrer eigenen schädlichen Mutationen fühlten.
Die Forscher schlagen vor, dass das Modell zeigt, was bei echten Krebserkrankungen mit Medikamenten erreicht werden könnte, die Chaperon-Proteine ??zerstören. Diese Proteine ??helfen Bausteinproteinen, sich nach ihrer Synthese in die richtigen Formen zu falten. In Krebszellen helfen Chaperon-Proteine ??selbst mutierten Proteinen, sich in die richtige Form zu falten und überwinden die Neigung der Passagierproteine, dies zu unterdrücken.

Neue Medikamente könnten die Passagiermutationen im Protein-Chaperoning gezielt angreifen

Obwohl sich bereits mehrere Medikamente in der Entwicklung befinden, die auf die Wirkung von Chaperonproteinen bei Krebs abzielen, zielen sie darauf ab, Treibermutationen zu unterdrücken.
Vor kurzem haben Biochemiker der Universität von Massachusetts Amherst eine Chaperone in Aktion "gefangen" und eine dynamische Momentaufnahme ihres Mechanismus geliefert, um die Entwicklung neuer Medikamente zu unterstützen, die auf die Fahrer abzielen.
Aber Mirny und Kollegen sagen, dass es jetzt ist Eine weitere Option: Medikamente entwickeln, die auf den gleichen Überwachungsprozess abzielen, aber ihr Ziel wäre es, die unterdrückende Wirkung der Mutationen der Passagiere zu fördern.
Sie vergleichen nun Zellen mit identischen Treibermutationen, aber unterschiedlichen Passagiermutationen, um zu sehen, welche die stärkste Auswirkung auf das Wachstum haben.
Sie setzen auch die Zellen in Mäuse ein, um zu sehen, welche am ehesten zu sekundären Tumoren (Metastasenbildung) führen.
Mittel aus den National Institutes of Health und dem National Science Oncology Center des National Cancer Institute am MIT tragen zur Finanzierung der Forschung bei.
Geschrieben von Catharine Paddock