Gestagter Krebs Drug Delivery besser als alles in einem gehen

Die Tatsache, dass die Behandlung von Krebspatienten mit mehreren Medikamenten häufig zu besseren Ergebnissen führt als eine Behandlung mit einem einzigen Medikament, ist in der Ärzteschaft seit langem bekannt. Eine MIT - Studie, die in der Ausgabe vom 11 Zelle hat gerade gezeigt, dass die Reihenfolge und der Zeitpunkt der Verabreichung von Medikamenten auch dramatische Auswirkungen haben können.
Die Studie ergab, dass die Dosiserhöhung von Erlotinib und Doxorubicin, zwei zugelassenen Medikamenten zur Behandlung von Krebs, zu einer dramatischen Verbesserung der Abtötung eines bestimmten malignen Typs von Brustkrebszellen führte. Der Forschungsleiter Michael Yaffe, Professor für Biologie und Bioingenieurwesen am MIT, arbeitet derzeit mit Forschern des Dana-Farber Cancer Institute zusammen, um zukünftige klinische Studien einer gestaffelten Medikamententherapie mit beiden Medikamenten durchzuführen.
Die Forscher konzentrierten ihre Studie auf einen dreifach negativen Typ von Brustkrebszellen, d. H. Die Zellen haben weder überaktives Östrogen noch Progesteron- oder HER2-Rezeptoren. Etwa 16% der Brustkrebsfälle sind dreifach negative Tumoren, die im Vergleich zu anderen Krebsarten weitaus aggressiver sind und vor allem jüngere Frauen betreffen.
Yaffe, der die komplexen zellulären Signalwege studierte, die die Dynamik von Zellen für fast ein Jahrzehnt kontrollieren, erklärt:

"Für dreifach negative Brustkrebszellen gibt es keine gute Behandlung. Der Standard der Behandlung ist eine Kombinationschemotherapie, und obwohl es eine gute anfängliche Ansprechrate hat, entwickelt eine signifikante Anzahl von Patienten wiederkehrenden Krebs."

Yaffes Forschung hatte die Untersuchung des Zellwachstums, der Zellteilung und des Zelltods zum Gegenstand, da diese Wege in Krebszellen oft unberechenbar sind, Zellwachstum sogar ohne die Anwesenheit eines Reizes verursachen und Signale ignorieren, wenn sie Zellselbstmord erfahren sollten. Yaffe stellte die Hypothese auf, dass eine gestaffelte medikamenteninduzierte Veränderung der Signalwege eine Krebszelle in einen weniger bösartigen Zustand versetzen könnte.
Er sagt:

"Unsere früheren systembiologischen Arbeiten hatten uns auf die Idee gebracht, dass man eine Zelle aus einem Zustand, in dem nur ein Bruchteil der Tumorzellen auf eine Chemotherapie reagierte, in einen Zustand treiben könnte, in dem viel mehr von ihnen durch therapeutisches Umverdrahten reagierten Netzwerke sehr zeitabhängig signalisieren. "

Yaffe und sein Kollege Michael Lee, ein Postdoc und Hauptautor der Studie, entschieden, zu untersuchen, ob Krebszellen für DN-schädigende Medikamente sensibilisiert werden können, die die Grundlage der meisten Chemotherapien sind, indem sie zuerst ein anderes Medikament verabreichen, das einen der blockiert unregelmäßige Wege, die unkontrollierbares Zellwachstum fördert. Sie verwendeten verschiedene Zeitpläne, um verschiedene Kombinationen von 10 DNA-schädigenden Medikamenten zusammen mit etwa einem Dutzend anderer Krebsweg-hemmender Medikamente zu analysieren.
Lee erklärt:

"Wir dachten, wir würden eine Reihe von Drogen erneut testen, die alle anderen bereits getestet hatten, aber wir würden Falten machen - wie zeitliche Verzögerungen -, die wir aus biologischen Gründen für wichtig hielten. Ich denke, es hätte nicht funktioniert, hätten wir bekommen eine Menge Pushback, aber wir waren ziemlich überzeugt davon, dass viele andere Informationen von allen anderen auf dem Tisch liegen. "

Die besten Ergebnisse aus allen Kombinationen wurden mit einer Vorbehandlung von Erlotinib gefolgt von Doxorubicin, einem gängigen Chemotherapeutikum, erzielt. Erlotinib wurde von der FDA für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs und einigen Arten von Lungenkrebs zugelassen und operiert, indem es den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) -Rezeptor blockiert, ein Protein, das auf der Oberfläche von Zellen gefunden wird. Wenn der EGF-Rezeptor wie in vielen Krebszellen ständig aktiv ist, regt er einen Signalweg an, der das unkontrollierte Zellwachstum und die Zellteilung fördert.
Sie fanden heraus, dass durch die Verabreichung von Erlotinib zwischen 4 und 48 Stunden vor der Verabreichung von Doxorubicin der Krebszelltod drastisch erhöht wurde. Bis zu 50% der dreifach negativen Zellen wurden getötet, indem die Dosierungen der beiden Arzneimittel versetzt wurden, verglichen mit 20%, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Sie fanden heraus, dass die Vorbehandlung mit Erlotinib etwa 2.000 Gene beeinflusst, was dazu führt, dass Wege für unkontrolliertes Wachstum unterbrochen werden.
Lee erklärt:

"Anstatt wie dieser klassische dreifach negative Tumor, der sehr aggressiv, schnell wachsend und metastasierend ist, zu wirken, verlieren sie ihre tumorigene Qualität und werden zu einer anderen Art von Tumor, der eigentlich nicht aggressiv ist und sehr leicht zu töten ist."

Sie fanden auch, dass Doxorubicin weniger wirksam als ein eigenständiges Medikament wurde, wenn die Medikamente in umgekehrter Reihenfolge verabreicht wurden.
Es wurde beobachtet, dass die Behandlung in Krebszellen, die in einer Laborschale gewachsen sind, sowie in Mäusen mit Tumoren funktioniert. Bei der ersten Behandlung mit Erlotinib, gefolgt von Docorubicin, zeigten die Ergebnisse eine Abnahme der Tumore ohne erneutes Wachstum während der zweiwöchigen Versuchsdauer, im Gegensatz zu Chemotherapie allein oder bei gleichzeitiger Verabreichung beider Medikamente, wenn die Tumore anfangs abnahmen, dann aber wieder wuchsen zurück.
Um die Dynamik der erhöhten Tumorabtötung aufzuzeigen und einen Biomarker für die Medikamentenreaktion zu identifizieren, verwendete das Team eine Kombination aus Hochdurchsatzmessungen und Computermodellierung. Sie beobachteten, dass sich die Behandlung in einer Gruppe von dreifach negativen Brustkrebszellen mit den höchsten Spiegeln an EGF-Rezeptoraktivität als am effektivsten erwies. Ärzte sollten daher in der Lage sein, Tumore von Patienten zu untersuchen, um festzustellen, welche Patienten möglicherweise die beste Antwort auf diese neue Behandlung hätten.
Laut Yaffe könnte das Konzept der verblüffenden medikamentösen Behandlung, um eine maximale Wirkung zu erzielen, auf eine breite Palette von Therapien angewendet werden.Das Team entdeckte ähnliche Boosts bei der Tumorabtötung durch Vorbehandlung von HER2-positiven Brustkrebszellen mit einem HER2-Inhibitor, gefolgt von einem DNA-schädigenden Medikament, und beobachtete auch gute Ergebnisse mit Erlotinib und Doxorubicin bei einigen Arten von Lungenkrebs.
Lee sagt:

"Die Medikamente werden für jeden Krebsfall unterschiedlich sein, aber das Konzept, dass die zeitgestaffelte Hemmung eine starke Determinante der Wirksamkeit sein wird, ist allgemein wahr. Es ist nur eine Frage der richtigen Kombinationen."

Yaffe sagt, die Entdeckung unterstreicht auch die Bedeutung der Systembiologie bei der Erforschung von Krebs und folgert:

"Unsere Ergebnisse zeigen, wie Ansätze des Systems Engineering zur Zellsignalisierung große potenzielle Auswirkungen auf die Behandlung von Krankheiten haben können."

Geschrieben von Petra Rattue