Studie entdeckt neue Hinweise auf Überproduktion von Schleim bei Asthma und COPD

Bei der Lösung eines 20-jährigen Mysteriums über die Rolle eines Proteins, das mit der Schleimproduktion in Verbindung gebracht wird, liefern die Forscher neue Einsichten, die zu neuen Behandlungen für Asthma, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Mukoviszidose und anderen Krankheiten führen können.
Wenn sie dem Triggerprotein CLCA1 (rot) ausgesetzt werden, beginnen menschliche Zellen, den Chloridionenkanal TMEM16A (grün) auf ihrer Oberfläche zu exprimieren - eine Interaktion, von der Forscher glauben, dass sie für die Überproduktion von Schleim bei Asthma und COPD verantwortlich ist.
Bildnachweis: Z. Yurtsever / WUSTL

Die Forscher von der Washington University School of Medicine in St. Louis (WUSTL), MO, berichten ihre Ergebnisse in der Zeitschrift eLife.

Thomas J. Brett, Senior-Studienautor und Assistenzprofessor für Medizin an der WUSTL, sagt:

"Die neue Studie legt den Grundstein für die Entwicklung von Therapien für Krankheiten wie Asthma, COPD, Mukoviszidose und sogar bestimmte Krebsarten."

Bei Krankheiten wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) produziert der Körper zu viel Schleim, was die Atmung erschwert.

Bei der Mukoviszidose ist der Schleim, der produziert wird, zu dick und verstopft die Lungen und den Verdauungstrakt.

Die Bedeutung der neuen Studie liegt in den Offenbarungen über Ionenkanäle - spezielle Proteine, die Poren in der Zellmembran bilden und dazu beitragen, den Fluss geladener Teilchen in und aus der Zelle zu regulieren.

Ionenkanäle ermöglichen es den Zellen, elektrische Signale zu senden und zu empfangen und Funktionen zu erfüllen, die für die Gesundheit wichtig sind, wie z. B. Sekretion von Substanzen wie Schleim, Kontrolle des Herzrhythmus und Unterstützung der Gehirnfunktion.

Zum Beispiel hilft der Fluss von Chlorid-Ionen in und aus Zellen, die Produktion von Schleim zu kontrollieren - ein schützendes Futter in unserer Luftröhre und anderen Atemwegen. Schleim, der aus Glykoproteinen und Wasser besteht, fängt Verschmutzungen und Fremdpartikel auf, bevor sie der Lunge Schaden zufügen können.

Bei Krankheiten wie Mukoviszidose und Asthma wird jedoch zu viel zu dicker Schleim produziert, der das Atmen erschwert und das Infektionsrisiko erhöht.

Studie untersucht Ionenkanäle und Rolle bei der Schleimüberproduktion

Vor ungefähr 20 Jahren identifizierten die Wissenschaftler ein Protein namens CLCA1, das, wenn es in hohen Konzentrationen in Zellen gefunden wird, die die Atemwege auskleiden, lange mit einer Überproduktion von Schleim in Verbindung gebracht wurde. Lange Zeit wurde angenommen, dass CLCA1 ein Chloridionenkanal ist, da Mitglieder der CLCA-Proteinfamilie Chloridionen in und aus Zellen zu bewegen schienen.

Als schließlich weitere Hinweise gefunden wurden, entschieden Wissenschaftler, dass CLCA-Proteine ??keine Kanäle, sondern Auslöser sind; Sie aktivierten Kanäle, damit Chloridionen durch die Zellmembranen gelangen konnten. Es war jedoch nicht klar, welche Kanäle die CLCA-Proteine ??austrugen und wie. Prof. Brett bemerkt:

"Wenn Zellen CLCA1 exprimieren, produzieren sie Chloridströme. Aber als wir besser in der Lage waren, die dreidimensionalen Strukturen von Proteinen zu verstehen, begannen die Forscher zu erkennen, dass CLCA-Proteine ??keine Kanäle sein können. Es stellte sich die Frage, wie sie funktionieren aktiviere diese Ströme, wenn sie keine Kanäle sind? "

Prof. Brett und sein Team fanden heraus, dass CLCA1, wenn es aus menschlichen Zellen freigesetzt wird, die Freisetzung von Chloridionen verursacht, wenn der Kanal das Vorhandensein von Calciumionen erkennt.

Das Team stellte auch fest, dass die Bewegung von Chloridionen, die durch CLCA1 ausgelöst wird, der Art, wie Chloridionen einen als TMEM16A bekannten Kanal passieren, sehr ähnlich ist. Daher entschieden sie, zu untersuchen, ob diese beiden Proteine ??interagieren.

Entdeckung, dass Proteine ??Ionenkanäle auslösen, ist ein "einzigartiges Ergebnis"

TMEM16A - das erst vor 7 Jahren bei Säugetieren entdeckt wurde - findet sich in Hülle und Fülle in den Atemwegen. Es gibt Hinweise darauf, dass zu viel TMEM16A - wie zu viel CLCA1 - mit einer Überproduktion von Schleim bei Atemwegserkrankungen wie Asthma und COPD assoziiert ist.

Mit seinen Kollegen zeigte Prof. Brett, dass CLCA1 TMEM16A auslöst, und erhöhte Expression von CLCA1 erhöht die Anzahl von TMEM16A-Kanälen, die in benachbarten Zellen vorhanden sind. Er erklärt:

"Wir denken nicht, dass CLCA1 tatsächlich den Kanal öffnet. Tatsächlich kann der Kanal ohne CLCA1 funktionieren. Wir denken, dass er den Kanal einfach für einen längeren Zeitraum auf der Oberfläche der Zellen hält."

Er sagt, der Grund dafür sei, dass mehr Kanäle offen sind - mehr Löcher, durch die die Ionen gelangen können, und er fügt hinzu:

"Dies ist ein einzigartiger Befund. Wir kennen keine anderen Beispiele für diese Art von Interaktion zwischen einem Protein und einem Kanal."

Die Ergebnisse haben weitere Auswirkungen. Wenn andere Mitglieder der Familien, zu denen diese Proteine ??gehören, auch miteinander interagieren, könnte dies Licht auf eine Vielzahl von Erkrankungen einschließlich Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen werfen.

Zum Beispiel sind TMEM16-Kanäle und CLCA-Proteine ??mit bestimmten Arten von Krebs verbunden, einschließlich Brusttumoren, die sich in die Lunge ausbreiten. Sie wurden auch mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht, wie unregelmäßigen Herzrhythmusstörungen und Herzversagen.

Das Team untersucht weiterhin die Interaktion zwischen dem Protein und dem Kanal und wie die Erhöhung oder Verringerung ihrer Expression Ionenströme beeinflussen und Atemwegserkrankungen beeinflussen kann.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (NIH), der American Lung Association, dem Zentrum für die Untersuchung von Membranerregungskrankheiten und der American Heart Association finanziert.

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