Sonnenschäden verursachen neu entdeckte Melanom-treibende genetische Veränderungen

Melanomforscher kämpfen mit dieser Frage: Welche Mutationen treiben diesen Krebs an, der zu ultravioletten (UV) -induzierten genetischen Schäden in Tumorzellen durch Sonneneinstrahlung führt?
Es gibt noch keine Mutationen, die eindeutig mit Melanomen verbunden sind. Die große Menge dieser Passagiermutationen hat sich von der Suche nach genetischen Treibermutationen gelöst, die für die Melanomentwicklung und -progression am wichtigsten sind.
Wissenschaftler am Broad Institute des MIT und Harvard, dem Dana-Farber Cancer Institute und dem MD Anderson Cancer Center der University of Texas entwickelten eine Methode, um die Fahrer unter einer großen Anzahl von Passagieren zu markieren. Sie fanden dann 6 Gene mit treibenden Mutationen im Melanom, von denen drei durch UV-Licht geschädigt wurden, was wiederkehrende Hotspot-Mutationen verursacht. Die Forschung kann in der 20. Juli Ausgabe der Zeitschrift gefunden werden Zelle.
Co-Senior Autor Lynda Chin, M. D., Professor und Vorsitzender der MD Anderson's Abteilung für Genomische Medizin, erklärte:

"Diese drei Mutationen sind die ersten genomischen Belege, die einen direkten Zusammenhang zwischen dem Schaden von UV-Licht und dem Melanom herstellen. Bisher basierte diese Verbindung auf epidemiologischen Daten und experimentellen Daten."

"Diese Studie ist auch deshalb aufregend, weil viele der jüngsten groß angelegten Genomstudien keine neuen Krebsgene mit wiederkehrenden Hot-Spot-Mutationen entdeckt haben, ein Muster, das auf biologische Bedeutung hinweist", fügte Chin hinzu, der auch wissenschaftlicher Direktor des MD Anderson-Instituts ist für Angewandte Krebsforschung.
Den Forschern zufolge sind alle sechs neuen Melanomgene, die sie identifiziert haben, alle signifikant mutiert und bieten mögliche Ziele für neue Behandlungen.
Tausende von potenziellen Mutationen anerkannt, brauchen nur ein paar Dutzend Signifikanten
Zuvor waren viele wichtige Mutationen als Melanomtreiber erkannt worden, aber sie wurden fälschlicherweise identifiziert, da die Mehrheit dieser Mutationen anscheinend nicht durch direkte Schädigung durch UV-Licht verursacht wurde, einschließlich:

• BRAF (V600) - in der Hälfte aller Melanome vorhanden
• NRAS (Q61)

Obwohl diese bekannten Mutationen wertvoll sind, fehlen noch Informationen. Im Vergleich zu anderen Arten von soliden Tumoren weist Melanom höhere genetische Mutationsraten auf. Die meisten beruhen auf Mutationen von Fluggästen, die auf Schäden durch UV-Licht zurückzuführen sind, was zu einer DNA-Veränderung führt, die als Übergang von Cytidin (C) zu Thymidin (T) bezeichnet wird.
Chin, zusammen mit Levi A. Garraway MD, Ph.D., Associate Professor am Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School, und leitender Mitarbeiter am Broad Institute, verwendete 121 Melanomproben, gepaart mit normaler DNA und sequenzierte die Exons ( aktive Teile der DNA, die an der Proteinsynthese beteiligt sind). Die Experten fanden 86.813 Kodierungsmutationen. Die Folge-Mutationsrate war größer als bei jedem anderen berichteten Tumortyp.
85% der aktiven Codierungsmutationen der am häufigsten mutierten Gene resultierten aus C-zu-T-Übergängen, die durch UV-Licht verursacht wurden.
Um Treibermutationen zu erkennen, haben statistische Ansätze in früheren Untersuchungen angenommen, dass die Grundlinienmutationsrate über das Genom hinweg unverändert ist. Diese Annahme ist laut den Forschern wegen der großen Menge von UV-induzierten Passagiermutationen, die sich in der Häufigkeit unterscheiden, falsch bewiesen.
Garraway, Co-Autor mit Chin, sagte:

"Wenn ein Gen wiederholt mutiert wird, gehen wir natürlich davon aus, dass es für den Krebs wichtig sein muss. Allerdings können Melanome uns täuschen, dass Krebs, die sehr hohe Mutationsrate, dazu führt, dass viele Gene immer wieder zufällig mutiert sind Wir brauchten eine Lösung für dieses Problem. "

Das Team verwendete Introns (Teile des Genoms, die nicht für Proteine ??kodieren) und andere inaktive DNA-Segmente, die Exons flankieren, um diesen Effekt zu verändern. Sie erstellten einen Überblick über die statistische Bedeutung funktioneller Mutationen, indem sie die Häufigkeit von Mutationen in den Exons mit der Häufigkeit von Mutationen in den inaktiven Segmenten verglichen.

6 bekannte Gene und 6 neue Gene identifiziert
Dieser Ansatz identifizierte sechs bekannte Krebsgene und die Analyse identifizierte funktionelle Mutationen in diesen bekannten Genen: BRAF, NRAS, PTEN, TP53, CDKN2A, und MAP2K1.
5 neue Gene wurden ebenfalls identifiziert. Die meisten sind an Krebs beteiligt, weil sie mit molekularen Signalwegen verbunden sind; jedoch war zuvor nicht als signifikant in Melanom mutiert erkannt worden. Diese Gene sind RAC1, PPP6C, STK19, SNX31, und TACC1. In den Tumorproben lag ihre Anwesenheit im Bereich von 3-9%.
ARID2 war das 6. neue Gen mit dem Krebs assoziiert. Dieses Gen ist ein Tumorsuppressor, der eine große Anzahl von Funktionsverlust-Mutationen enthält, die in 7 Prozent der Patientenproben gefunden wurden.
Eran Hodis, Co-Hauptautor, Computerbiologe im Garraway-Labor am Broad Institute und M.D.-Ph.D. Student in Harvard und MIT, sagte:

"Sechs neue Melanomgene wurden aus tausenden von mutierten Genen ausgewählt. Der gleiche Ansatz könnte Klarheit in Genomsequenzierungsstudien anderer Krebsarten bringen, die von hohen Mutationsraten bei Passagieren, beispielsweise Lungenkrebs, geplagt werden."

46% der Fahrerveränderungen resultieren aus UV-Schäden
Neue Wahrnehmungen über die Eigenschaften und Häufigkeit der 21 Gene, sowohl alte als auch neu erkannte, kamen aus der Querverweise ihrer Entdeckungen mit einer Datenbank von wiederkehrenden Mutationen namens COSMIC.
Ergebnisse zeigten:

• 46% der 262 Treibermutationen in den 21 Genen wurden durch UV-Schäden verursacht.
• TP53, der bekannte Tumorsuppressor, hatte die größte Anzahl von UV-bedingten Mutationen
• Andere tumorsupprimierende Gene hatten auch Verlustfunktions-Mutationen
• Jedes der neu entdeckten Gene wies einen hohen Prozentsatz an Mutationen aufgrund von UV-Schäden auf.
• 3 der neu identifizierten Gene hatten Hotspot-Mutationen, die bei sehr vielen Patienten in genau der gleichen Position gefunden wurden, was zeigt, dass diese Mutationen mit einem Melanom verbunden sind.

"Wir haben jetzt entdeckt, dass die häufigste Hotspot-Mutation im Melanom in einem Gen namens RAC1 vorhanden ist, und im Gegensatz zu BRAF- und NRAS-Mutationen ist diese aktivierende Mutation ausschließlich auf charakteristische Schäden zurückzuführen, die durch Sonneneinstrahlung verursacht werden", sagte Ian R. Watson. Ph.D., Co-Lead-Autor der Studie und Postdoktorand im Chin-Labor bei MD Anderson.
Diese Studie bietet eine Chance, Melanom besser zu behandeln
Die Autoren schlussfolgerten, dass nach der umfassendsten Analyse der Melanom-Genetik noch viel Forschung betrieben werden muss. Das Melanom ist in hohem Maße heilbar, außer im metastatischen Stadium, wenn es tödlich wird. Es ist wichtig, die Rolle dieser neu identifizierten mutierten Gene in biologischen Prozessen im Zusammenhang mit der Progression und Metastasierung von Melanomen zu bestimmen.
Das Melanom ist in jüngster Zeit zu einer der neuesten Erfolgsgeschichten für die zielgerichtete Gentherapie-Therapie bei Patienten mit metastasierten Erkrankungen geworden, mit dem Aufkommen des BRAF-Inhibitors Vemurafenib. Leider wird diese Therapie schließlich widerstanden und Melanompatienten, die keine BRAF (V600) -Mutation besitzen, haben eine begrenzte Anzahl von Behandlungen zur Auswahl.
Ein wichtiger nächster Schritt besteht darin, zu bestimmen, ob diese 6 neu identifizierten Gene für eine zielgerichtete Therapie angenehm sind oder ob ihre Mutationen eine Sensitivität für gegenwärtig verfügbare Medikamente vorhersagen, sagte Chin.
Geschrieben von Sarah Glynn