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Venetoclax liefert eine hohe Ansprechrate bei CLL-Patienten

Bei Patienten mit extrem hohem Risiko für chronische lymphatische Leukämie mit der 17p-Gendeletion erzielte der Prüfpräparat Venetoclax hohe Antworten, berichtete eine einarmige Phase-2-Studie. Die Studie, die auf der Jahrestagung der American Society of Hematology, die zwischen dem 5. und 8. Dezember 2015 in Orlando, Florida stattfand, als späte Zusammenfassung präsentiert wurde, zeigte eine akzeptable Toxizität.
Leukämie ist ein Krebs der Blutzellen, die sich im Knochenmark bilden. Bei Leukämie verdrängen Krebszellen die gesunden Blutzellen im Knochenmark.

"Venetoclax kann eine attraktive Komponente sein, um in neue Kombinationen oder Sequenzen bei Patienten mit dieser sehr risikoreichen Krankheit, die durch 17 p-Deletion gekennzeichnet ist, zu integrieren", sagte Leitautor Stephan Stilgenbauer von der Universität Ulm in Deutschland.

Ungefähr 3-10% der Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) haben 17p-Deletionen (del17p) zur Diagnose (wo ein Teil von Chromosom 17 fehlt), wobei die Deletion bei 30-50% der Patienten mit rezidivierter / refraktärer CLL vorkommt.

Patienten mit 17p-Deletionen weisen eine sich schneller bewegende Erkrankung auf, mit einem medianen progressionsfreien Überleben von weniger als 12 Monaten mit einer Frontlinien-Chemotherapie. "Das ist eine ganz besondere Bevölkerung mit dem schlechtesten Ergebnis", sagte Stilgenbauer.

Venetoclax ist ein oral bioverfügbarer, selektiver Inhibitor des BCL-2-Proteins, der Apoptose in CLL-Zellen unabhängig von p53 direkt induziert. Das BCL-2-Protein ist signifikant, da es die Apoptose einiger Zellen, einschließlich Lymphozyten, verhindert und bei bestimmten Krebsarten überexprimiert werden kann.

In der Studie wurde Venetoclax-Monotherapie bei 107 rezidivierten oder refraktären Del17p-CLL-Patienten mit einem Median von 67 Jahren untersucht, die im Median drei Vorbehandlungen erhalten hatten (1-10).

Die allgemeine Antwort war 79,4%

Die Patienten erhielten Venetoclax einmal täglich mit einem wöchentlichen Dosis-Hochlaufplan (20, 50, 100, 200 und 400 mg) über einen Zeitraum von 5 Wochen mit einer Tumorlyse-Syndrom (TLS) -Prophylaxe. Die Patienten erhielten weiterhin täglich Venetoclax bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Die Ergebnisse zeigten eine Gesamtantwort von 79,4% (85/107) (95% CI, 70,5-86,6), wie von einem unabhängigen Review-Komitee beurteilt wurde. Dazu gehörten acht Patienten (7,5%) mit einer vollständigen Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger Mark Recovery (Cri). Ein Jahr später wurde die Reaktion bei 84,7% der Patienten aufrechterhalten.

Von 45 Patienten, die auf minimale Resterkrankung (MRD) getestet wurden, erreichten 18 einen MRD-negativen Status im peripheren Blut und 25 von 48 Patienten, die untersucht wurden, wiesen ebenfalls keine CLL im Knochenmark auf, die durch Immunhistochemie bestimmt wurde.

Von 103 auswertbaren Patienten erfuhren 96% ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (AE) aller Grade, einschließlich 76% mit Grad 3/4 Ereignissen. Zu den häufigsten Grad-Nebenwirkungen gehörten Neutropenie (43%), Durchfall (29%) und Übelkeit (29%).

Infektionen traten bei 72% der Patienten auf (77), aber nur 15% (16) erlitten Infektionen der oberen Atemwege jeder Art, einschließlich 2% (2) mit Infektionen der oberen Atemwege Grad 3/4. Die Neutropenie und Infektionsinzidenz, sagte Stilgenbauer, ähnelte der Chemotherapie an vorderster Front.

Die Phase-2-Daten wurden zeitgleich mit den Ergebnissen der Phase-1-Dosiserhöhungsstudie von Venetoclax an CLL in Phase 1 vorgelegt Das New England Journal der Medizin.

In der Phase-1-Studie mit 116 CLL-Patienten, die auf ihre letzte Behandlung refraktär waren (aber nicht auf Patienten mit der 17p-Deletion beschränkt waren), betrug die Gesamtansprechrate 79%, einschließlich einer vollständigen Remission bei 20% der Teilnehmer. Darüber hinaus betrug die progressionsfreie 15-Monats-Überlebensrate für Patienten, die die höchste Dosis von 400 mg Venetoclax pro Tag erhielten, 69%.

Venetoclax hat von der Food and Drug Administration (FDA) für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, die die 17p-Deletion tragen, bereits die bahnbrechende Therapie-Bezeichnung erhalten und die Ergebnisse der klinischen Studie wurden als Teil neuer Arzneimittelanträge bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur eingereicht FDA.

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