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Virus, das Prostatakrebszellen tötet, zeigt Behandlungspotential

Ein modifiziertes Virus der Newcastle-Krankheit, das auf alle Arten von Prostatakrebszellen abzielt und tötet und normale Zellen unberührt lässt, verspricht eine Krebsbehandlung, die die Nebenwirkungen von Hormontherapien und Chemotherapien vermeidet, sagt ein Team von Veterinärmedizinern in den USA.
Der korrespondierende Autor Subbiah Elankumaran, ein außerordentlicher Professor für Virologie an der Veterinärmedizinischen Universität Virginia-Maryland, und seine Kollegen werden ihre Ergebnisse in einer April-Ausgabe des Zeitschrift für Virologie; Eine Vorabdruckausgabe wurde am 25. Januar online veröffentlicht.

Onkolytische Viren

Die Forscher interessierten sich bereits vor fast zwei Jahrzehnten für das Behandlungspotential onkolytischer Viren. Diese Viren zielen ab und töten Tumorzellen, während normale gesunde Zellen intakt bleiben.
"Onco" bedeutet Krebs und "lytisch" bedeutet aufplatzen, was den Effekt beschreibt, den onkolytische Viren auf Zielzellen haben. Sobald das Virus Zugang zur Wirtskrebszelle erhält, entführt es die Zellmaschinerie, so dass es fälschlicherweise die Virussäuren anstelle seiner eigenen Nukleinsäuren kopiert.
Schließlich wird die Zelle so voll von Viruskopien, dass sie platzt und ihre Ersatznachkommen freisetzt, um andere Wirtszellen zu infizieren, und so verbreitet sich die Antikrebs "Infektion".
Was auf dem Labortisch vielversprechend aussieht, erweist sich jedoch nur schwer als klinischer Erfolg. Ein Schlüsselproblem ist beispielsweise, dass das onkolytische Virus in tiefe Tumore eindringt und genug Krebszellen durchdringt, um wirksam zu sein, ohne wiederholt große Mengen in den Wirt injizieren zu müssen.

Newcastle-Krankheit-Virus (NDV)

Das Newcastle Disease Virus (NDV) ist ein Virus, das Hühner tötet (es ist ein "Vogel-Paramyxovirus"), aber für den Menschen harmlos ist. Es ist auch ein onkolytisches Virus, das auf Tumorzellen abzielt und sich in klinischen Versuchen am Menschen für verschiedene Krebsarten als vielversprechend erwiesen hat.
Normale gesunde Zellen haben ein antivirales System auf der Basis von Interferon, das aktiv wird, wenn NDV in die Zelle eintritt, wodurch verhindert wird, dass das Virus die Zelle übernimmt und repliziert.
Krebszellen haben defekte antivirale Interferon-Systeme, die NDV ausnutzt, um erkrankte Zellen zu übernehmen und sie als Replikationsmaschinen zu verwenden.
Die Ergebnisse der klinischen Studie mit NDV waren jedoch nicht gut genug, da eine erfolgreiche Behandlung viele große Injektionen des Virus erforderte, wahrscheinlich weil nicht genug des Virus die soliden Tumoren erreichte und sich die Infektion nicht so gut auf andere Krebszellen ausbreitete.
"Trotz ermutigender Phase-I / II-Studien mit NDV sind weitere Verbesserungen für das tumorspezifische Targeting erforderlich, um den therapeutischen Index zu verbessern", schreiben die Autoren.
Was wäre, wenn das Virus effizienter auf Wirtszellen ausgerichtet werden könnte?

Ändern der Zellfusionseigenschaft von NDV

In ihrer Studie behandelten Elankumaran und Kollegen das Problem, indem sie die Verschmelzung des Virus mit der Wirtszelle veränderten.

NDV ist eine Art von Virus, die Zugang zu Wirtszellen erhält, indem sie ihre Hülle mit der Membran der Wirtszelle fusioniert oder vermischt, kleine Löcher darin macht und ihren Inhalt in die Zelle freisetzt.
Dies geschieht mit Hilfe eines Fusionsproteins, das aktiviert wird, indem es von einer beliebigen Anzahl von Molekülen, die zelluläre Proteasen genannt werden, "gespalten" wird.
Die Forscher modifizierten das Fusionsprotein von NDV so, dass es nur durch Prostata-spezifisches Antigen (welches eine Protease ist) aktiviert werden konnte:
"Wir synthetisierten das F-Protein von NDV und generierten ein rekombinantes NDV (rNDV), dessen F-Protein ausschließlich durch Prostata-spezifisches Antigen (PSA) spaltbar ist", schreiben die Autoren, die das Ergebnis dann im Labor testeten:
"Die rNDV replizierte effizient und spezifisch in Prostatakrebs (CaP) -Zellen und dreidimensionalen Prostasphären, konnte aber in Abwesenheit von PSA nicht replizieren", bemerken sie.

Retargeted NDV bietet potentiell große Vorteile

In einer Presseerklärung sagt Elankumaran, das modifizierte Virus sei nun bereit für präklinische Tests an Tieren und möglicherweise für Phase-I-Studien am Menschen.
Die Forscher sind zuversichtlich, da das "re-targeted" Virus nur mit Prostatakrebszellen interagiert, sollte es die Menge an Virus reduzieren, die für die Behandlung benötigt wird.
Retargeted NDV bietet möglicherweise große Vorteile gegenüber anderen Krebsbehandlungen, sagt Elankumaran.
Erstens, weil es nur auf Prostatakrebszellen und nicht auf normale gesunde Zellen abzielt, vermeidet es die verschiedenen unangenehmen Nebenwirkungen herkömmlicher Krebstherapien. In früheren Studien wurden selbst bei sehr hohen Dosen natürlich vorkommender NDV-Stämme "nur leichte grippeähnliche Symptome bei Krebspatienten beobachtet", sagt Elankumaran.
Zweitens bietet es eine Alternative für Hormon-refraktäre Patienten (deren Erkrankung trotz Hormontherapie fortschreitet), ohne die Nebenwirkungen der Testosteron-Suppression, die auf die Hormonbehandlung folgt.
Aktuelle Schätzungen deuten darauf hin, dass 1 von 6 Männern während ihres Lebens mit Prostatakrebs diagnostiziert wird und die Krankheit etwa einen Mann in 36 tötet.
Wenn sich der Krebs nicht ausgebreitet hat (normalerweise ist dies der Knochen), haben Männer mit hormonrefraktärem Prostatakrebs eine mediane Überlebenszeit von etwa 68 Monaten. Dies verkürzt sich auf etwa 40 Monate, wenn sich der Krebs bis zum Knochen ausgebreitet hat.
Im Februar 2012 berichteten US-Forscher, wie ein Stamm von Masernviren, der zur Abtötung von Krebszellen entwickelt wurde, das Überleben in einem Medulloblastom-Modell verlängerte, das in der Flüssigkeit um das Gehirn herum verbreitet ist.
Geschrieben von Catharine Paddock

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