Wann die Behandlung des multiplen Myeloms hängt vom Krebszellzyklus ab

Eine neue Studie, die von Forschern des Weill Cornell Medical College durchgeführt wurde, zeigt, dass ein genaues Timing des Zellzyklus, das auf Krebstherapien abzielt, wichtige Überlebensgene deaktiviert und zum Zelltod führt.
Die Studie, online in der Zeitschrift veröffentlicht Blut, zeigt, dass Forscher eine einzigartige Strategie entwickelt haben, zwei Anti-Krebs-Medikamente in einer Serie zu verwenden, ähnlich einer Kombination von Box-Schlägen. Während das erste Medikament, der experimentelle Wirkstoff PD 033299, den ersten Schlag liefert, um die Abwehrkräfte des multiplen Myeloms zu schwächen, liefert das zweite Medikament, Bortezomib, den endgültigen KO-Schlag. Bortezomib ist ein Proteasom-Hemmer, der bereits für die Behandlung von Myelom und Lymphom zugelassen ist.
Senior Researcherin Dr. Selina Chen-Kiang, Professorin für Pathologie und Laboratoriumsmedizin und für Mikrobiologie und Immunologie am Weill Cornell Medical College, sagt, dass diese innovative Strategie möglicherweise nicht nur für Patienten mit multiplem Myelom, einem unheilbaren Blutplasmakrebs, eine gute Nachricht sein könnte Zellen, kann es auch für diejenigen mit anderen Tumorarten arbeiten.
Chen-Kiang sagt:

"Da das robuste Funktionieren des Zellzyklus entscheidend für das Krebswachstum und -überleben ist, könnte diese mechanismusbasierte Strategie theoretisch gegen viele Krebsarten eingesetzt werden. Basierend auf der Genetik eines Tumors könnten wir PD 0332991 mit dem richtigen zytotoxischen Partner kombinieren Medikament, das sowohl die Krebszellteilung hemmt als auch die Zellen für diesen Knockout Punch sensibilisiert. Wir sind sehr gespannt auf das Versprechen dieses Ansatzes. "

Basierend auf den Ergebnissen dieser Mausmodellstudie und einer früheren klinischen Phase-I-Studie, die PD 0332991 bei Patienten mit Mantelzelllymphom untersuchte, haben die Weill Cornell-Forscher zwei neue klinische Studien am Menschen gestartet, eine beim multiplen Myelom und eine beim Mantelzelllymphom .
Dr. Chen-Kiang und ihr Team erforschen seit einiger Zeit Gene und Proteine, die den Zellzyklus und den Zellselbstmord (Apoptose) bei Krebs steuern. Bei gesunden Menschen beispielsweise wird die Zellteilung durch den Zellzyklus gesteuert, eine geordnete Sequenz programmierter Genexpression, in der ein streng kontrolliertes Netzwerk von Proteinen die Zellen durch verschiedene Kontrollpunkte treibt, während sich die Zellen bei Krebspatienten unkontrolliert vermehren und sich kontinuierlich teilen können.
Das Fortschreiten des Zellzyklus findet in vier Phasen statt, die von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) angetrieben werden. Zum Beispiel helfen CDK4 und CDK6 den Zellen, sich durch die erste G1'-Lücke zu der nächsten Phase zu bewegen, in der sich die Zelle in zwei Teile teilt. Angesichts der Tatsache, dass CDK4 und CDK6 in zahlreichen Krebsarten überexprimiert werden und daher ein kontinuierliches Wachstum sicherstellen, haben Wissenschaftler lange versucht, Medikamente zu entwickeln, die auf diese beiden Moleküle zielen, um ihre Aktivität zu blockieren. Chen-Kiang sagt jedoch, dass bisher keine klinischen Erfolge aufgrund von mangelnder Wirksamkeit und Drogentoxizität erzielt wurden.

Sie stellt fest, dass das von Pfizer synthetisierte kleine Molekül PD 0332991 aufgrund seiner außergewöhnlichen Selektivität für CDK4 und CDK6 unterschiedlich ist, dass das Medikament jedoch aufgrund seiner Reversibilität zunächst nicht genügend Aufmerksamkeit erzeugt hat, weshalb es kontinuierlich verwendet werden muss, um diese beiden zu blockieren Moleküle. Wenn PD 0332991 entfernt wird, würden diese Enzyme reaktiviert werden und das Wachstum fördern.
Dr. Chen-Kiang versuchte jedoch, ein Medikament zu entwickeln, das für ihre selektive Zellzyklus-basierte Therapie verwendet werden könnte, die auf ihrer Theorie beruht, dass, wenn Krebszellen-Zyklen angemessen unterbrochen würden, sie auf den Punkt der Schwächung geschwächt würden Zellen sterben, während herkömmliche Krebsmedikamente nacheinander verwendet werden.
Sie erklärt:

"Angesichts der Tatsache, dass das Genexpressionsprogramm an den Zellzyklus gekoppelt ist, stellen wir die Hypothese auf, dass die Hemmung von CDK4 / CDK6 die für frühe G1-Proteine ??programmierte Genexpression beibehält und gleichzeitig die Expression von Genen verhindert, die für andere Zellzyklusphasen geplant sind Im Gegensatz zu normalen Zellen würde dieser verlängerte Stillstand in G1 ein Ungleichgewicht in der Genexpression verursachen, das Tumorzellen bevorzugt für zytotoxische Medikamente sensibilisiert, was niedrigdosierte Behandlungen ermöglicht. "

Sie fährt fort: "Da PD 0332991 ebenfalls reversibel ist, stellen wir weiterhin die Hypothese auf, dass die Freisetzung von G1 durch die Entfernung des Inhibitors die Zellzyklen synchronisiert, aber möglicherweise nicht die Genexpressionszeitpläne synchronisiert. Diese Spannung zwischen Zellzyklus-Synchronisation und differentieller Genexpressions-Synchronisation Schwächt die Tumorzellen während ihrer Progression, ebenso wie die erhöhte metabolische Belastung und der Bedarf an Energie, DNA zu replizieren. "
Chen-Kiangs Hypothese wurde durch die Studie bestätigt. Sie fanden heraus, dass die Verwendung von PD 0332991 die Zellen für die Zerstörung durch Bortezomib sensibilisierte, indem sie einen anhaltenden Stillstand von G1 induzierten und ihn anschließend wieder freisetzten. Dies wurde in Laborstudien an Mäusen und in Myelom-Tumorzellen bestätigt, die mit gesunden Knochenmarkszellen zurückblieben.
Erstautor Dr. Xiangao Huang, wissenschaftlicher Hilfsprofessor für Pathologie und Laboratoriumsmedizin am Weill Cornell Medical College, kommentiert: "Wir fanden, dass Bortezomib, selbst wenn es in niedriger Dosierung verwendet wird, signifikant wirksamer war, wenn die Krebszellen durch unsere Strategie sensibilisiert wurden."
Als die Forscher diesen Mechanismus untersuchten, stellten sie fest, dass verlängerter Stillstand in G1 den durch Bortezomib induzierten Zellsuizid signifikant erhöhte, da die Zelle während dieser für das Überleben der Myelomzellen notwendigen Phase das entscheidende IRF4-Protein verliert und mehrere pro-apoptotische Zellen erhält Proteine.
Dr. Chen-Kiang schließt ab:

"Diese Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass Schlüsselüberleben und apoptotische Gene durch den Zellzyklus in Krebszellen reguliert werden, und schlagen neue molekulare Ziele für die Intervention vor.Diese Arbeit stellt die nahtlose Integration der biologischen Grundlagenforschung in den Zellzyklus und die direkte medizinische Anwendung in klinischen Studien dar. Sowohl die uns zur Verfügung stehenden Instrumente als auch unser einzigartiger Standort im NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center ermöglichen es uns, die biologische Forschung voranzubringen und unsere Ergebnisse schnell in die Therapie umzusetzen. "

Geschrieben von Petra Rattue