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Warum definieren Wissenschaftler Alzheimer neu?

Die Alzheimer-Krankheit ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die vermutlich durch den Aufbau von Proteinen im Gehirn verursacht wird. Aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass verschiedene biologische Prozesse im Mittelpunkt der Krankheit stehen, was den Wissenschaftlern einen anderen Zugang zu möglichen Therapien bietet.
Genetische Faktoren erlauben es Wissenschaftlern, neue Varianten zu identifizieren, die das Risiko für Alzheimer erhöhen.

In einer Plenarsitzung auf der Internationalen Konferenz der Alzheimer's Association (AAIC) 2017 in London, Vereinigtes Königreich, hielt Julie Williams, Ph.D. - ein Professor in der Abteilung für Psychologische Medizin und Klinische Neurowissenschaften an der Cardiff Universität in Großbritannien - stellte die traditionellen Ansichten der Alzheimer-Krankheit in Frage, indem er sagte, dass "Immunität eine signifikante Rolle spielt" bei der Krankheit.

Die Alzheimer-Krankheit ist die sechsthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und betrifft mehr als 5 Millionen Erwachsene in dem Land.

Die traditionelle Ansicht ist, dass sich Proteine ??im Gehirn von Patienten ansammeln, was zu einem neuronalen Tod führt. Die Schuldigen sind das Amyloid-Beta-Peptid und das Tau-Protein.

Amyloid-beta wird produziert, wenn ein kurzer Abschnitt des Amyloidvorläuferproteins (APP) abgetrennt wird. Die Funktion des Peptids in der normalen Gehirnfunktion ist nicht bekannt, aber einige Hinweise deuten auf eine Rolle in Neuronen hin. Bei der Alzheimer-Krankheit akkumuliert Amyloid beta in Plaques in den Räumen zwischen den Neuronen.

Tau ist ein Strukturprotein, wichtig für die neuronale Funktion. Aber bei Alzheimer funktioniert Tau nicht richtig und sammelt sich in Neuronen. Wie dies zum Zelltod beiträgt, ist unbekannt, aber es gibt neue Beweise, die zeigen, dass abnormale Tau-Verarbeitung zu toxischen Wirkungen führen kann.

Wie stellen Wissenschaftler die traditionelle Ansicht in Frage, dass anormale Proteinablagerungen im Gehirn für die Neurodegeneration verantwortlich sind, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet wird?

Gemeinsame Anstrengungen zur Identifizierung neuer genetischer Varianten

Bis 2009 waren nur vier Gene bekannt, die mit Alzheimer assoziiert sind. Mutationen in drei von diesen - APP, Presenilin 1 und Presenilin 2 - verursachen die vererbte Form von Alzheimer. Dies entwickelt sich typischerweise früh im Leben, im Alter zwischen 30 und 50. Es ist auch als früh einsetzende Alzheimer-Krankheit bekannt.

Weniger als 1 Prozent der Alzheimer-Patienten haben diese vererbte Form der Erkrankung, in der eine Überproduktion oder abnormale Faltung von Amyloid beta im Gehirn beobachtet werden kann.

Die Mehrheit der Patienten hat die sporadische Form von Alzheimer. Trotz der Tatsache, dass Mutationen im Apolipoprotein-E-Gen (APOE) dafür bekannt waren, an der Anfälligkeit und dem früheren Erkrankungsalter beteiligt zu sein, hat nur eine Untergruppe von Patienten die Variante, die mit der Krankheit assoziiert ist.

Es ist daher eine Herausforderung, das Risiko einer Person, die Krankheit mit Genauigkeit zu entwickeln, vorherzusagen. Viele Jahre lang gab es einen ernsthaften Mangel an Fortschritten in der Forschung, die nach den Ursachen für die Anfälligkeit suchen.

Heute wissen wir, dass sporadische Alzheimer-Krankheit eine große genetische Komponente hat, mit seiner Heritabilität in der Größenordnung von 58 bis 79 Prozent. Dies bedeutet, dass andere genetische Varianten beteiligt sein müssen.

Fortschritte in Genetik und Technologie führten 2009 zu einem Durchbruch, bei dem Prof. Williams und andere Forscher mithilfe von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) drei neue Gene im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit identifizierten.

Prof. Williams erklärte dem Publikum auf der AAIC, dass es sehr schnell klar wurde, dass zukünftige Entdeckungen, die diese Art von genetischer Analyse verwenden, von Daten abhängen würden, die von einer großen Anzahl verfügbarer Patienten stammen. Für sie wäre dies die einzige Möglichkeit, mit anderen Teams auf der ganzen Welt zusammenzuarbeiten.

Auf der AAIC im Jahr 2010 in Hawaii, wurde die Internationale Genomik des Alzheimer-Projekts (IGAP) geboren. IGAP ist eine Zusammenarbeit von vier großen Forschungskonsortien unter der Leitung von Prof. Williams und anderen Wissenschaftlern in den USA und Europa.

IGAP-Forscher und andere Wissenschaftler haben nun 30 Gene und genetische Positionen im menschlichen Genom identifiziert, die die Anfälligkeit einer Person für Alzheimer betreffen. Aber was können Wissenschaftler mit dieser neuen genetischen Information tun?

Identifizierung gefährdeter Personen

In einer Studie in der Zeitschrift veröffentlicht Neurobiologie des Alterns Im Jahr 2017 nutzte Prof. Williams Team sein Wissen über Suszeptibilitätsgene, um zu testen, wie genau sie das Risiko einer Person für die Alzheimer-Krankheit vorhersagen können.

Unter Verwendung von Daten von 17.000 Alzheimer-Patienten und 37.000 Kontrollen und unter Berücksichtigung von 87.583 Mutationen konnten sie den Zustand mit einer Genauigkeit von 74,5 Prozent identifizieren.

Prof. Williams erklärte, dass sie "jetzt in der Lage seien, ein beträchtliches Risiko für AD [Alzheimer-Krankheit] vorherzusagen, und es ist besser, als APOE zu betrachten."

Blutscreeningtests könnten die Alzheimer-Krankheit vorhersagenFinden Sie heraus, wie ein neuer Bluttest dazu beitragen könnte, Personen zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, an Alzheimer zu erkranken.Lies jetzt

"Wir haben andere Gene, die Schutz- und Risikovarianten sind", fügte sie hinzu. Ihr Team kann daraus Risikovorhersagewerte erstellen. Die Kenntnis des individuellen Risikoniveaus könnte helfen herauszufinden, wer von frühzeitigen Interventionen am meisten profitieren würde.

Aber Wissenschaftler verstehen immer noch nicht ganz, was die Krankheit verursacht. Können diese neuen genetischen Erkenntnisse helfen?

Von der Anfälligkeit für den Krankheitsmechanismus

Anstatt sich jedes der Suszeptibilitätsgene einzeln anzusehen, interessieren sich Prof. Williams und ihr Team für die Wege, an denen diese Gene beteiligt sind.

Die stärkste Assoziation, die sie identifizieren konnten, war der Immunpfad. Andere zelluläre Prozesse sind ebenfalls in gewissem Ausmaß beteiligt, einschließlich Cholesterintransport und Proteinfaltung.

"Wir finden sehr wenig Hinweise auf eine Amyloid-Beta-Produktion, die die gewöhnliche AD beeinflusst", sagte Prof. Williams und fügte hinzu, dass sie Varianten gefunden habe, die die Beta-Prozessierung und Clearance von Amyloid beeinflussen.

Könnte also der Amyloidaufbau, der bei Alzheimer-Patienten beobachtet wird, weniger ein Problem mit Überproduktion und mehr mit anderen Prozessen sein?

Prof. Williams forderte die Zuhörer auf, sich ein Szenario vorzustellen, in dem es kein historisches Wissen über die Gene gab, die an der Amyloid-Prozessierung beteiligt sind und an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind. "Alzheimer-Krankheit ist mehr eine autoinflammatorische Krankheit als alles andere", sagte Prof. Williams.

"Was wir mit Immunität sehen, passiert ziemlich früh in der Krankheit und vielleicht ein primäres Ereignis, das neben Amyloid [Akkumulation] geschieht", fügte sie hinzu. "Was wir tun müssen, ist Mechanismen zu verstehen."

Die neueste Entdeckung des Teams wurde diese Woche in veröffentlicht Naturgenetikund es unterstützt diese Theorie.

Diese Studie, die von der IGAP-Gruppe durchgeführt wurde, identifizierte zwei neue genetische Varianten, die das Alzheimer-Risiko bergen. Die Gene - Phospholipase C gamma und B-3-Domäne-enthaltender Transkriptionsfaktor ABI3 - werden stark in Mikrogliazellen im Gehirn exprimiert, die Teil des Immunsystems sind.

Prof. Williams erklärte dem Publikum, dass Wissenschaftler auf der ganzen Welt nun genetische Modelle studieren, um besser zu verstehen, wie das Immunsystem an der bei Alzheimer auftretenden Neurodegeneration beteiligt ist.

Was wirklich wichtig ist, ist, wie Forscher dieses neue Wissen und die Neudefinition der Bedingung anwenden.

Wege und Drogenziele

Prof. Williams erklärte, dass Wissenschaftler jetzt eine globalere Sicht auf die an der Krankheit beteiligten Wege haben können. "Wir könnten drugable Ziele finden, die möglicherweise nicht direkt mit den Genen verbunden sind", fügte sie hinzu.

Sir Simon Lovestone, ein Psychiater und Professor für Translational Neuroscience an der Universität von Oxford in Großbritannien, wiederholte dieses Gefühl in der Plenarsitzung am AAIC, die unmittelbar auf Prof. Williams 'Vortrag folgte.

Prof. Lovestones Team verwendete Datensätze von Patienten aus Großbritannien und Europa, um neurodegenerative Erkrankungen zu untersuchen.

"Ich möchte argumentieren, dass wir diese Daten, Daten aus der realen Welt und elektronische Gesundheitsdaten nutzen können, um die Suche nach Medikamenten in der Alzheimer-Forschung zu beschleunigen", sagte er dem Publikum.

Um seine Herangehensweise zu veranschaulichen, erklärte er, dass sein Team durch die Betrachtung einer großen Anzahl von Patienten und die Durchführung von GWAS-Studien "mit allen Krankheiten assoziierte Wege" identifizieren kann.

Dies führte sie dazu, gemeinsame Immunbahnen zu identifizieren, die mit Alzheimer-Krankheit, altersbedingter Makuladegeneration und Diabetes assoziiert sind.

Entscheidend war, dass sie sich Wege und nicht einzelne Gene ansehen konnten, um in Laborstudien Punkte zu identifizieren, auf die mit Drogen gezielt werden kann.

Fortschritte in der Technologie rüsten Wissenschaftler mit einem besseren Wissen über die Genetik, die die Alzheimer-Krankheit untermauern, und welche molekularen Pfade in der Krankheit Pathologie beteiligt sind.

Wie dieses Wissen den Patienten helfen wird, bleibt abzuwarten, aber neue Ideen drängen sicherlich die Grenzen der Alzheimer-Forschung und der Arzneimittelentwicklung.

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