Kalte Virusproteine ??geben neue Hinweise für die Krebstherapie

Eine neue Studie von Wissenschaftlern in den USA deutet darauf hin, dass Erkältungsviren sich im Kampf gegen Krebs als überraschend wertvolle Verbündete erweisen könnten. Die Ergebnisse, veröffentlicht am 12. Oktober in Zelle, enthüllen, wie kleine Proteine ??in einer Art von Erkältungsviren, molekularen Mechanismen in gesunden Zellen hidnen, krebsbekämpfende Gene zum Schweigen bringen und sich ausbreitende 3D-Polymergewebe bilden, die zelluläre Wachstumsfaktoren und die Krebsunterdrückung überwältigen.
Studienleiter Clodagh O'Shea ist Assistenzprofessor am Molecular and Cell Biology Laboratory am Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien. In einer Presseerklärung erklärt sie, wie wir Krebs einmal als "Black Box" gesehen haben und dann einen "Schlüssel, der diese Box öffnete, die Wechselwirkungen zwischen kleinen DNA-Tumor-Virus-Proteinen und zellulären Tumorsuppressor-Komplexen aufdeckte".
"Aber ohne die Struktur der Proteine ??zu kennen, mit denen sie Zellen angreifen, waren wir ratlos, wie diese winzigen Waffen sich gegen viel größere Tumorsuppressoren durchsetzen", sagt O'Shea.

E4-ORF3, ein Krebs verursachendes "Swiss Army Knife" Protein

Die Forscher beschlossen, E4-ORF3 zu untersuchen, ein krebsverursachendes Protein, das von Adenovirus, einer großen Gruppe von DNA-Viren, die kalte Viren enthalten, kodiert wird.
Einer der Wege, auf denen E4-ORF3 Krebs fördert, ist die Verhinderung der Bindung des Tumorsuppressorproteins p53 an seine Zielgene. O'Sheas Labor hat das vor ungefähr zwei Jahren entdeckt.
P53 ist wegen seiner wichtigen Rolle bei der Tumorsuppression als "Wächter des Genoms" bekannt. Es bewirkt, dass Zellen mit geschädigter DNA, einem Unterscheidungsmerkmal von Krebs, Zellselbstmord begehen ("Apoptose"). Dieser Stoffwechselweg wird bei nahezu allen bekannten Krebsarten des Menschen inaktiviert, so dass sich Krebszellen unkontrolliert vermehren können.

Durch das Stummschalten von p53 ermöglicht das E4-ORF3-Protein auch, dass Adenovirus frei in infizierten menschlichen Zellen repliziert werden kann.
O'Shea sagt E4-ORF3 "erstellt zip-Dateien von p53-Zielgenen, indem sie komprimiert werden, bis sie nicht mehr gelesen werden können".
Das Protein "assembliert" sich in Zellen selbst als ungeordnetes 3D-Netz, das verschiedene Tumorsuppressorproteinkomplexe abfängt und inaktiviert.
Dies ist für ein Polymer-bildendes Protein ungewöhnlich: üblicherweise bilden sie starre, einheitliche Ketten.
Erstautor Horng Ou, ein Postdoktorand in O'Sheas Labor, beschreibt E4-ORF3 als "Schweizer Taschenmesser" des Virus:
"... es fügt sich in etwas ein, das sehr vielseitig ist. Es hat die Fähigkeit, sich in alle möglichen Formen und Größen zu integrieren, die die vielen Abwehrmechanismen einer Wirtszelle erfassen und deaktivieren können", sagt Ou.

Neue Techniken zeigen, wie E4-ORF3 "Ultrastruktur" im Zellkern zusammenbaut

In Zusammenarbeit mit Forschern der Universität von Kalifornien, San Diego (UCSD), demonstrierte O'Sheas Team mithilfe neuer Techniken, wie sich E4-ORF3 zu einer "Ultrastruktur" des Polymers im Zellkern zusammenfügt.
Dies war mit konventioneller Elektronenmikroskopie nicht möglich gewesen. Aber dank der neuesten Technologie und Fähigkeiten des Teams von UCSD an seinem Nationalen Zentrum für Mikroskopie und Imaging Research, angeführt von Co-Autor Mark Ellisman, Die Forscher konnten sehen, wie sich das E4-ORF3-Polymer durch den Kern biegt, webt und verdreht:
"Es scheint ein einziges sich wiederholendes Muster zu haben und erzeugt eine Matrix, die verschiedene Tumorsuppressoren einfängt und p53-Zielgene zum Schweigen bringt", sagt O'Shea.
Zunächst bildet das Protein ein Dimer, das aus zwei Untereinheiten besteht. In dieser Form ignoriert es seine zellulären Ziele. Das Team fragte sich vielleicht, ob E4-ORF3 erst dann, wenn es ein Polymer bildet, aggressiv an Tumorsuppressor-Targets bindet.
Also haben sie diese Idee getestet. Sie fusionierten E4-ORF3-Polymer-Mutanten mit Lamin, einem zellulären Protein, das Zwischenfilamente bildet, die Zellen stabil und stark machen.
Im Zellkern lagern sich die fusionierten Proteine ??zu zylindrischen Überstrukturen zusammen, die an die Funktion von PML, einem tumorsupprimierenden Proteinkomplex, binden und dessen Funktion stören.

Implikationen: Tumor-zerstörende Viren?

Die Forscher hoffen, dass ihre Ergebnisse den Wissenschaftlern helfen werden, kleine Wirkstoffmoleküle zu bilden, die ähnlich wie die getestete E4-ORF3- und Lamin-Kombination Tumore zerstören: durch Bindung und Zerstörung großer Zellbestandteile, die Krebszellen ungehindert vermehren können.
Wenn Sie mehr über die Mechanismen der Zellentführung lernen, die von Viren verwendet werden, könnten Sie weitere Hinweise darauf erhalten, wie Sie Behandlungen entwickeln können, die Tumorzellen unterminieren. Beispielsweise, es könnte möglich sein, tumorschädigende Viren als Grundlage für eine sich selbst fortsetzende Krebstherapie zu entwickeln.
Solche Viren könnten nur Krebszellen zerstören, da sie nur in Zellen gedeihen könnten, in denen der Tumorsuppressor p53 ausgeschaltet war. Und wenn diese Zelle zerstört wird, würden die Kopien des manipulierten Virus dann die restlichen Krebszellen im ganzen Körper aufspüren und töten.
Die Forscher sagen, um solche Viren zu konstruieren, müssten Sie zuerst einen Weg finden, die Fähigkeit von E4-ORF3 zu inaktivieren, p53 in gesunden Zellen zu inaktivieren: andernfalls würden die Viren auch gesunde Zellen aufspüren. Aber Sie können E4-ORF3 nicht vollständig entfernen, weil es einige nützliche Funktionen hat: Zum Beispiel erlaubt es dem Virus, überhaupt zu replizieren.
Diese subtilen Punkte verdeutlichen die Wichtigkeit der detaillierten, sorgfältigen Bemühungen, die notwendig sind, um alle Nuancen viraler Proteinstrukturen, Funktionen und Interaktionen zu verstehen, bevor E4-ORF3 und ähnliche Proteine ??in Krebstherapien verwendet werden können.
Mittel aus den National Institutes of Health, der American Cancer Society, der Sontag Foundation, der Arnold und Mabel Beckman Foundation und der Anna Fuller Foundation halfen, die Forschung zu finanzieren.
Geschrieben von Catharine Paddock