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HIV-Durchbruch: Wissenschaftler entfernen Viren in Tieren durch Gen-Editing

Weltweit leben Millionen von Menschen mit HIV. Während Wissenschaftler und Mediziner noch keine dauerhafte Heilung für das Virus haben, haben Forscher gerade einen Durchbruch erzielt: Sie konnten die HIV-1-Infektion bei Mäusen eliminieren.
Wissenschaftlern ist es gelungen, das Virus in HIV-positiven Mäusen erfolgreich zu "entfernen".

Nach Angaben des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sind weltweit mehr als 36 Millionen Menschen HIV-positiv und ungefähr 1,2 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten leben mit dem Virus.

Während es derzeit keine Heilung für die Infektion gibt, sind die Wissenschaftler gerade näher gekommen, um eine zu finden. Mit einer Gen-Editing-Technologie namens "CRISPR / Cas9" haben die Forscher das HIV-1-Provirus in drei Tiermodellen erfolgreich entfernt.

Ein Provirus ist eine inaktive Form des Virus. Es tritt auf, wenn das Virus in die Gene einer Zelle integriert ist. Im Falle von HIV sind diese Wirtszellen die sogenannten CD4-Zellen - sobald das Virus in die DNA der CD4-Zellen eingebaut worden ist, repliziert es sich mit jeder Generation von CD4-Zellen.

Die drei Mausmodelle, die in der aktuellen Forschung verwendet wurden, enthielten ein "humanisiertes" Modell, in dem die Mäuse genetisch so modifiziert wurden, dass sie menschliche Immunzellen enthielten, die dann mit HIV-1 infiziert wurden.

Das Team wurde gemeinsam von Dr. Wenhui Hu, Ph.D., Associate Professor am Zentrum für Stoffwechselkrankheiten und der Abteilung für Pathologie an der Lewis-Katz-Schule für Medizin (LKSOM) an der Temple University in Philadelphia gemeinsam mit Kamel geführt Khalili, Ph.D., Laura H. Carnell Professorin und Vorsitzende der Abteilung für Neurowissenschaften am LKSOM, und Won-Bin Young, Ph.D., der erst vor kurzem LKSOM beigetreten ist.

Die neue Studie - veröffentlicht in der Zeitschrift Molekulare Therapie - baut auf früheren Untersuchungen desselben Teams auf, bei denen sie genetisch veränderte Nagetiere verwendeten, um zu zeigen, dass ihre Gen-Editing-Technologie die HIV-1-infizierten DNA-Segmente eliminieren kann.

"Unsere neue Studie ist umfassender", erklärt Dr. Hu. "Wir bestätigten die Daten unserer früheren Arbeiten und haben die Effizienz unserer Gen-Editing-Strategie verbessert. Wir zeigen auch, dass die Strategie in zwei zusätzlichen Mausmodellen wirksam ist, von denen eines eine akute Infektion in Mauszellen darstellt und das andere eine chronische oder latente Infektion in menschlichen Zellen. "

Gen-Editing-Strategie 96 Prozent effektiv

Dr. Hu und Team inaktivierten HIV-1 und reduzierten signifikant die RNA-Expression von viralen Genen in den Organen und Geweben von genetisch veränderten Mäusen.

Insbesondere wurde die RNA-Expression um etwa 60 bis 95% reduziert.

Die Forscher testeten ihre Ergebnisse dann, indem sie Mäuse mit EcoHIV - dem Äquivalent des HIV-1 beim Menschen - akut infizierten. Dr. Khalili erklärt das Vorgehen:

"Während einer akuten Infektion repliziert HIV aktiv. Mit EcoHIV-Mäusen konnten wir die Fähigkeit der CRISPR / Cas9-Strategie untersuchen, die Virusreplikation zu blockieren und möglicherweise eine systemische Infektion zu verhindern."

Die CRISPR / Cas9-Methode war bei der Ausrottung von EcoHIV in Mäusen bis zu 96 Prozent wirksam.

Schließlich erhielten Mäuse im dritten Modell eine Transplantation von menschlichen Immunzellen, einschließlich T-Zellen, die dann mit HIV-1 infiziert wurden.

Einer der Hauptgründe dafür, dass eine Heilung für HIV erst noch entdeckt werden muss, ist die Fähigkeit des Virus, sich in den Genomen von T-Zellen zu "verstecken", wo es latent lebt. Aus diesem Grund haben die Forscher die CRISPR / Cas9-Technologie auf diese Mäuse mit infizierten T-Zellen angewendet.

Nach einer einzigen Runde der Gen-Editierung wurden die viralen Segmente aus den menschlichen Zellen herausgeschnitten, die in die Mausgewebe und -organe integriert worden waren. Sie entfernten das Provirus aus Milz, Lunge, Herz, Kolon und Gehirn der Mäuse nach nur einer Therapie-Injektion.

Die Injektion erfolgte mit "quadruplex sgRNAs / saCas9 AAV-DJ / 8" - einem verbesserten Adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektor.

AAV-Vektoren werden häufig in der Gentherapie verwendet, aber "der AAV-DJ / 8-Subtyp kombiniert mehrere Serotypen, was uns eine breitere Palette von Zellzielen für die Lieferung unseres CRISPR / Cas9-Systems bietet", erklärt Dr. Hu.

Um den Erfolg der genetischen Interventionen zu beurteilen, maß das Team die HIV-1-RNA-Spiegel mittels Live-Biolumineszenz-Bildgebung.

Erkenntnisse bringen die Wissenschaftler der HIV-Kur einen Schritt näher

Dies ist das erste Mal, dass es einem Forscherteam gelungen ist, die Replikation des HIV-1-Virus zu stoppen und es vollständig aus den infizierten Zellen von Tieren zu eliminieren.

Das Team lieferte auch den ersten Beweis dafür, dass HIV-1 erfolgreich ausgerottet werden kann und eine vollständige Infektion mit dem Virus mithilfe der CRISPR / Cas9-Gen-Editierungsstrategie verhindert werden kann.

Die Studie wurde von den Autoren als "ein bedeutender Schritt auf dem Weg zu klinischen Studien am Menschen" angesehen, und die Ergebnisse stellen einen Durchbruch bei der Suche nach einer HIV-Kur dar.

"Die nächste Stufe wäre die Wiederholung der Studie in Primaten, einem geeigneteren Tiermodell, in dem HIV-Infektion eine Krankheit induziert, um die Eliminierung von HIV-1-DNA in latent infizierten T-Zellen und anderen Heilstätten für HIV-1 weiter zu demonstrieren, einschließlich Gehirnzellen. Unser Ziel ist eine klinische Studie an menschlichen Patienten. "

Kamel Khalili, Ph.D.

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