Das Huntington-Gen unterbricht Gehirnzellen durch Veränderungen an anderen Genen

Biologieingenieure am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in den USA haben entdeckt, dass das Gen, das die Huntington-Krankheit, eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, verursacht, die Funktion der Gehirnzellen durch Unterbrechung der Schaltmuster anderer Gene beeinflusst. Sie hoffen, dass die Entdeckung zu Möglichkeiten führt, die normale Genexpression wiederherzustellen, die bei Behandlungen verwendet werden kann, um das Fortschreiten der Krankheit in ihren frühen Stadien zu verlangsamen oder zu stoppen.
Ernest Fraenkel, Associate Professor für Biotechnik am MIT, und Kollegen, schreiben über ihre Ergebnisse in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
In einer am 16. Januar veröffentlichten Erklärung erklärt Fraenkel, seine Gruppe sei sehr an den frühesten Phasen der Huntington-Krankheit interessiert, "denn dort besteht die größte Hoffnung, dass man das Fortschreiten der Krankheit entweder verlangsamen oder stoppen und ein gesundes Leben führen kann viel länger."
"Wenn es viel schlimmere Neurodegeneration gibt, ist es unwahrscheinlich, dass Sie den Schaden rückgängig machen können", fügt er hinzu.

Gen für Huntington-Krankheit

Huntington-Krankheit ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, die etwa 30.000 Amerikaner betrifft. Es ist eine genetische Erkrankung, die typischerweise in der Mitte des Lebens auftritt und den fortschreitenden Tod bestimmter Bereiche des Gehirns verursacht.
Der größte Teil der Schäden betrifft die Basalganglien, einen Teil des Gehirns, der für viele Funktionen verantwortlich ist, einschließlich der willkürlichen Kontrolle der Muskeln und der Bildung von Geweben.
Das vor etwa 20 Jahren entdeckte Gen für die Huntington-Krankheit kodiert für ein mutiertes Protein namens "Huntingtin", das sich in Zellen ansammelt.
Das mutierte Gen enthält viele zusätzliche Wiederholungen von DNA-Sequenzen, aber bis zu dieser Studie war eine solche Extralänge, die die Symptome von Huntington produziert, ein komplettes Mysterium.

Chemische Modifizierung von DNA

Die DNA trägt den Bauplan oder Anweisungen für die Herstellung von Proteinen, die die Arbeit der Schaffung und Kontrolle von Zellen tun. Ein Prozess namens Transkription verwendet eine spezielle Gruppe von Proteinen, um die Anweisungen in der DNA zu "lesen".
Ein Transkriptionsprotein kann jedoch einen DNA-Befehl nicht lesen, wenn der entsprechende Abschnitt der DNA blockiert ist. Auf diese Weise können Gene "an- und ausgeschaltet" werden, wodurch ein kompliziertes Muster der Genexpression entsteht, das sicherstellt, dass die richtige Instruktion zum richtigen Zeitpunkt transkribiert wird, damit ein gesunder Organismus wachsen und leben kann.
Eine Möglichkeit, den Zugang zu Genen zu blockieren, besteht darin, Methylgruppen an die relevanten DNA-Abschnitte zu binden. Und es gibt Gene, die dies tun, um zu kontrollieren, wann andere Gene ein- und ausgeschaltet werden.
Erst vor kurzem haben Wissenschaftler erkannt, dass DNA-Methylierungsmuster während der Embryonalentwicklung nicht fixiert sind, sich aber während der Lebenszeit eines Erwachsenen verändern können. Tatsächlich kommen sie zu der Ansicht, dass es sich um einen aktiven Prozess handelt, der in einem breiten Spektrum des normalen Zellverhaltens involviert ist.

Studie findet unerwartete Muster der DNA-Methylierung

Für ihre Studie haben Fraenkel und Kollegen Änderungen der DNA-Methylierungsmuster in Zellen aus den Gehirnen von Mausembryonen mit Huntington-Krankheit im Frühstadium gemessen.
Die Zellen stammten aus dem Striatum, dem größten Teil der Basalganglien. Das Striatum ist der Ort, an dem Bewegung geplant wird und schwer von der Huntington-Krankheit betroffen ist.
Die Forscher waren überrascht, dass Zellen mit normalen Formen des Huntingtin-Proteins ein dramatisch anderes Methylierungsmuster als Zellen mit mutierten Formen aufwiesen. Einige DNS-Abschnitte hatten Methylierung verloren, andere hatten es gewonnen.
Sie stellten auch fest, dass die meisten der betroffenen Stellen in Regionen des Genoms waren, die das An- und Abschalten benachbarter Gene kontrollieren, die für das Wachstum und Überleben von Gehirnzellen verantwortlich sind.
Es scheint, dass die mutierte Form von Huntingtin spezifisch auf Gene abzielt, die an der Gehirnfunktion beteiligt sind, sagt Fraenkel, der spekuliert, dass es Störungen in jenen Genen geben könnte, die die für die Huntington-Krankheit charakteristischen Symptome darstellen, einschließlich früher Veränderungen in der Kognition.
Nachdem sie die Unterschiede in den Methylierungsmustern bemerkt hatten, identifizierte das Team auch viele Proteine, die an die beteiligten Stellen binden würden, einschließlich Sox2 und andere Gene, von denen bekannt ist, dass sie Gene steuern, die am Wachstum und Verhalten von Gehirnzellen beteiligt sind.

Nächster Schritt könnte auf neue Behandlungsziele hinweisen

Das Team versucht nun herauszufinden, wie die Veränderungen der Methylierung tatsächlich die Krankheitssymptome hervorrufen. Die Ergebnisse einer solchen Untersuchung könnten auf neue Behandlungsziele hinweisen.
"Man könnte sich vorstellen, dass wir, wenn wir in mechanistischeren Details herausfinden können, was diese Veränderungen in der Methylierung verursacht, diesen Prozess blockieren und bei den Patienten früh normale Transkriptionsraten wiederherstellen können", sagt Fraenkel.
Sie verwenden auch Mäuse, um zu testen, ob sich Methylierungsmuster im Verlauf der Krankheit verändern.
Gelder von den National Institutes of Health zahlten für die Studie.
Im November 2012 enthüllten Forscher der Universität von Montreal, wie sie eine chemische Kette, die neurodegenerative Erkrankungen wie Huntington-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und Demenz verursacht, identifiziert und "ausgeschaltet" haben.
Geschrieben von Catharine Paddock