Schlüsselgenetische Mutationen in der Familie der Blutkrebs

Eine Studie veröffentlicht online in Naturgenetik zeigt, dass Wissenschaftler an der Washington University School of Medicine in St. Louis eine kritische genetische Mutation bei einigen Patienten mit myelodysplastischen Syndromen entdeckt haben, die Blutkrebs sind, die zu einer tödlichen Form von Leukämie fortschreiten können.
Die Forscher stellten auch fest, dass Patienten mit der Mutation offenbar eher eine akute Leukämie entwickeln. Auch wenn dieser Befund bei weiteren Patienten bestätigt werden muss, könnte die Studie in Zukunft den Weg für Gentests ebnen, die die Erkrankung genauer diagnostizieren und den Verlauf der Erkrankung vorhersagen können.
Forscher entdeckten die Mutation in einem Gen, das als U2AF1 bekannt ist, während sie das gesamte Genom eines 65 Jahre alten Mannes mit myelodysplastischem Syndrom sequenzierten, der zu Leukämie fortgeschritten war. Die Forscher verglichen die Mutation mit dem Genom seiner Tumorzellen und identifizierten anschließend auch den genetischen Fehler bei anderen Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, was auf die Signifikanz der Mutation hinweist.
Senior Autor und Hämatologe / Onkologe Matthew Walter, MD, Assistenzprofessor für Medizin sagt:

"Die Mutation in diesem Gen war nicht auf dem Radarschirm von irgendjemandem. In vielen Fällen ist die Diagnose von myelodysplastischen Syndromen unklar, weil es keinen einfachen diagnostischen Test gibt. Indem wir auf genetischer Ebene verstehen, was zu dieser Krankheit beiträgt, hoffen wir schließlich die Diagnose und Behandlung dieser Störung zu verbessern. "

Etwa 28.000 Amerikaner über 60 Jahren werden jährlich mit dem Myelodysplastischen Syndrom diagnostiziert, einer schwer zu behandelnden Familie von Blutkrebs, die auftritt, wenn Blutzellen im Knochenmark nicht richtig reifen. Die Krankheit ist unheilbar, obwohl Medikamente zur Behandlung existieren.
Die Erkrankung entwickelt sich in etwa 30% der Fälle zu einer Form von akuter myeloischer Leukämie, die normalerweise in der Sterblichkeit endet, da Chemotherapie-Medikamente bei diesen Patienten unwirksam sind.

Die Ärzte untersuchen derzeit, welche Wahrscheinlichkeit Patienten mit myelodysplastischem Syndrom bei der Entwicklung von Leukämie haben. Sie untersuchen die Chromosomen des Tumors, um festzustellen, in welchem ??Ausmaß sie auseinanderbrechen und sich neu ordnen, was auf die Schwere der Erkrankung hinweist.
Der erste Autor Timothy Graubert, MD, Associate Professor für Medizin, spezialisiert auf die Behandlung von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen erklärt:
"Es gibt chromosomale Muster, die ein hohes Risiko und ein geringes Risiko anzeigen, aber die derzeitigen Methoden zur Bestimmung der Prognose sind nicht perfekt."
Die Forscher identifizierten drei Patienten mit der U2AF1-Mutation durch Sequenzierung des gesamten Genoms. Sie sequenzierten weitere 150 Patienten mit myelodysplastischen Syndromen und identifizierten 13 Patienten oder fast 9% mit der Mutation. Sie folgerten, dass die Mutationen bei jedem Patienten während der Entwicklung von myelodysplastischen Syndromen auftraten, da sie in normalen Zellen nicht vorhanden waren. Diejenigen Patienten, die eine U2AF1-Gen-Mutation hatten, entwickelten im Vergleich zu denen, bei denen dies nicht der Fall war, fast dreimal so häufig Leukämie.
Die Forscher beobachteten, dass bei 15,2% der Patienten mit Mutation die Erkrankung zu Leukämie führte, verglichen mit 5,8% der Patienten ohne Leukämie.
Den Ergebnissen zufolge führte die häufigste Mutation zu einer Änderung der DNA an einer bestimmten Stelle im U2AF1-Gen. Die Forscher entdeckten, dass das Serin (eine Form der Aminosäure) bei den meisten mutationspositiven Patienten durch Phenylalanin oder Tyrosin ersetzt wurde. Sie sagen, dass die Mutation allein keine myelodysplastischen Syndrome verursacht, sondern ein frühes Ereignis im Verlauf der Erkrankung zu sein scheint.
Das U2AF1-Gen macht normalerweise ein Protein, das am Spleißen von RNA beteiligt ist, ein Schwestermolekül von DNA, das die Anweisungen zum Aufbau von Proteinen trägt.
Spleißen bringt verschiedene Abschnitte der RNA zusammen, die benötigt werden, um ein Protein herzustellen, während die Abschnitte, die nicht benötigt werden, verworfen werden. Obwohl die mutierte Version des Gens weiterhin ein Protein produziert, ist seine Spleißaktivität verändert, was nahe legt, dass es für die Entwicklung einiger Krebsarten von Bedeutung sein könnte.
Die neue Studie ergänzt einige neue Erkenntnisse zur genetischen Grundlage von myelodysplastischen Syndromen. Diese Studie, neben früheren Studien in veröffentlicht Natur und das New England Journal of Medicine, haben bei Patienten mit dieser Störung, die am RNA-Splicing beteiligt waren, Mutationen in acht Genen entdeckt.
Grauber Kommentare:

"Zusammengenommen sind diese Ergebnisse ein echter Spielwechsler. Eine Mutation in einem dieser acht Gene tritt bei bis zu 50 Prozent der Patienten mit myelodysplastischen Syndromen auf. Weil diese Veränderungen so häufig sind, denken wir, dass sie wahrscheinlich Auswirkungen auf die Verbesserung haben werden die Diagnose der Erkrankung und die Suche nach neuen therapeutischen Möglichkeiten. "

Wissenschaftler der Washington University School of Medicine und des Genome Institute der Universität, einschließlich Richard Wilson, PhD; Elaine Mardis, PhD; Timothy Ley, MD; und Li Ding, PhD, alle Co-Autoren der Studie, leisteten Pionierarbeit bei der Genomsequenzierung für Krebs. Die neue Forschung basiert auf früheren Arbeiten zur Entdeckung neuer Mutationen bei Krebs durch Untersuchung des gesamten Genoms eines Patienten.
Die Forschung wurde von den National Institutes of Health (NIH) und einem Howard Hughes Medical Institute Arzt-Wissenschaftler-Early-Career-Award unterstützt und teilweise durch eine staatliche Stimulus-Förderung finanziert.
Geschrieben von Petra Rattue