Rett-Syndrom-Behandlung kann in der Ausrichtung auf "lange Gene" liegen

Eine neue Studie legt nahe, dass das Targeting langer Gene ein neuer Behandlungsweg für das verheerende Kindheitsunordnung-Rett-Syndrom sein könnte. Die Autoren fanden heraus, dass das Fehlen des MeCP2-Proteins, das die Krankheit kennzeichnet, eine subtile - aber weit verbreitete - Überexpression langer Gene mit für das Gehirn wichtigen Funktionen verursacht.
Das Rett-Syndrom wird durch die Abwesenheit von MeCP2 verursacht, einem Protein, das die Expression von Genen reguliert.

Das Rett-Syndrom ist eine Erkrankung des Gehirns, die innerhalb der ersten 12 bis 18 Monate Symptome zeigt. Die Krankheit, die fast ausschließlich Mädchen betrifft, beinhaltet einen Verlust von intellektuellen, sozialen und motorischen Fähigkeiten, begleitet von autistischen Verhaltensweisen, wie sich wiederholende Bewegungen der Hände.

Während angenommen wird, dass das Rett-Syndrom die kognitive Funktion nicht ernsthaft schädigt, beraubt die Krankheit Kinder von Sprache, Handgebrauch und oft der Fähigkeit zu gehen. Wenn Entwicklung folgt, bringt es Angst, Anfälle, Zittern, Atembeschwerden und schwere Magen-Darm-Probleme.

Während die meisten Kinder mit Rett-Syndrom bis zum Erwachsenenalter überleben, benötigen sie eine 24-Stunden-Betreuung. Es gibt derzeit keine Heilung oder wirksame Behandlung für die Krankheit.

Wissenschaftler wissen seit Jahren, dass das Rett-Syndrom durch die Abwesenheit von MeCP2 verursacht wird, einem Protein, das die Expression von Genen reguliert. Aber die große Frage, die sie verfolgt hat, ist welche Gene?

MeCP2 fungiert als "Dimmerschalter" für lange Gene

Michael Greenberg, Nathan Marsh Pusey Professor für Neurobiologie an der Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, und Kollegen haben die Antwort möglicherweise entdeckt. In ihrer Studie - veröffentlicht in Natur - Sie legen nahe, dass MeCP2 als "Dimmerschalter" für lange Gene wirkt, und das Fehlen dieser Feinkontrolle stört das normale Expressionsmuster von Genen, das zu Krankheit führt.

Jede Zelle in unserem Körper hat die gleiche DNA, die die gleiche Sammlung von Genen enthält, die die Anweisungen für die Herstellung eines ganzen Organismus liefert. Gehirnzellen sind jedoch anders als Herzzellen und Leberzellen. Dies liegt an den Unterschieden in den Mustern ihrer Genexpression.

Muster der Genexpression beeinflussen die Zellentwicklung und -funktion und variieren durch das Abschalten oder Anschalten von Genen und auch durch die Intensität ihrer Expression.

Das durchschnittliche Gen enthält etwa 20.000 Nukleotide - die A-, T-, C-, G- "Buchstaben" des genetischen Codes - aber einige können bis zu einer Million Nukleotide haben.

Für ihre Studie analysierten Prof. Greenberg und seine Kollegen verschiedene Datensätze der Genexpression, um nach einem gemeinsamen Thema zu suchen. Was sie fanden, faszinierte sie: Die Gene, die beim Rett-Syndrom gestört sind, neigen dazu, diejenigen zu sein, die über 100.000 Nukleotide lang sind.

Wenn sie die Datensätze analysierten und auch Studien von verschiedenen Mausregionen untersuchten, fanden sie heraus, dass die lange Genexpression erhöht ist, wenn das MeCP2-Protein fehlt.

Obwohl der Anstieg der Expression gering ist - zwischen 3% und 10% - trifft dies auf Tausende von Genen zu und kann daher einen signifikanten Einfluss auf die Funktion des Gehirns haben.

Medikamente, die auf lange Gene zielen, existieren bereits

Das Team führte auch weitere Tests und Analysen durch, um ihre Feststellung zu unterstützen, dass das Rett-Syndrom durch die Überexpression langer Gene aufgrund der Abwesenheit von MeCP2 verursacht wird.

Zum Beispiel fanden sie in autopsierten Gehirnen von Individuen mit Rett, dass lange Gene überexprimiert wurden. Sie fanden auch den Grad der erhöhten langen Genexpression korreliert mit der Schwere der Erkrankung bei Mäusen.

Und als sie sich das biologische Spiegelbild von Rett, das MECP2-Duplikationssyndrom, ansahen, fand das Team, dass lange Gene unterexprimiert sind.

Prof. Greenberg beschreibt, wie er und sein Team über ihre Ergebnisse denken:

"MECP2 ist eines der komplexesten Probleme, an denen ich in meiner Karriere gearbeitet habe. Wir bleiben hartnäckig, weil ich fest daran glaube, dass das Verständnis dieses Proteins uns dabei helfen wird, diese verheerende Störung zu behandeln. Es ist erfreulich, dass wir ein Grundlagenlabor sind. Vielleicht haben sie die Tür zu einer neuen Möglichkeit geöffnet, über die Behandlung von Rett- und MECP2-Störungen nachzudenken. "

Die Ergebnisse sind aufregend, weil es eine Klasse von Medikamenten gibt, die Topoisomerase-Inhibitoren genannt werden, die die Expression langer Gene reduzieren. Prof. Greenberg und seine Kollegen haben ermutigende Ergebnisse erzielt, als sie diese Medikamente in Zellen getestet haben, denen das MeCP2-Protein fehlte. Sie haben jetzt begonnen, die Medikamente in Rett-Mäusen zu testen.

Die folgende animierte Animation beschreibt, wie das Team ihr Studium durchgeführt hat:

Die Hauptförderer der Studie waren der Rett Syndrom Research Trust und das Nationale Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfall (NINDS).

Im Juni 2014 Medizinische Nachrichten heute berichteten, dass eine von Forschern des Boston Children's Hospital durchgeführte Studie mit einem Rett-Syndrom-Medikament vielversprechende Ergebnisse zeigte. Kinder, die das Medikament für 4 Wochen erhielten, zeigten Verbesserungen in Stimmung und Angst sowie leichtere Atmung.

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