Warum wirkt Tamoxifen bei manchen Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs nicht?

Tamoxifen - ein Medikament, das die Wirkung des Hormons Östrogen blockiert - kann das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs bei Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs halbieren. Für einige Patienten funktioniert es jedoch besser als für andere, und Forscher versuchen herauszufinden, warum sie mehr Fragen als Antworten haben.
Während Tamoxifen das Risiko eines Wiederauftretens von Brustkrebs bei Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs halbieren kann, funktioniert es nicht bei allen.

Zwei neue Studien, die auf dem San Antonio Brustkrebssymposium in San Antonio, Texas, vorgestellt wurden, versuchen diese Frage aufzuklären.

Daniel L. Hertz, Forschungsassistent Professor für Pharmazie an der Universität von Michigan in Ann Arbor, war in beiden Studien beteiligt. Er sagt einen Grund, dass Tamoxifen nicht funktioniert, um Krebsrezidive zu verhindern, weil die Tumore "Wege finden, Anti-Östrogen-Behandlung zu überwinden", und fügt hinzu:

"Aber wir glauben auch, dass einige Patienten aufgrund ihrer Genetik weniger wahrscheinlich von Tamoxifen oder endokriner Therapie profitieren."

Damit Tamoxifen funktioniert, muss es vollständig in seine wirksamere Form Endoxifen metabolisiert werden. Eine Theorie darüber, warum Tamoxifen bei manchen Patienten nicht wirkt, ist, dass - aus welchen Gründen auch immer - bei diesen Patienten das Medikament nur geringe Mengen an Endoxifen produziert. Patienten mit niedrigen Endoxifenwerten können unter Tamoxifen schlechtere Ergebnisse zeigen.

Eine Analyse gepoolter Daten aus Tamoxifen-Studien - vom International Tamoxifen Pharmacogenetics Consortium - hat ergeben, dass Patienten mit bestimmten Varianten des Gens CYP2D6 unter Tamoxifen schlechter abschnitten. Spätere Analysen konnten diesen Link jedoch nicht finden.

Mehr als ein genetischer Marker

Um dieses Rätsel zu lösen, untersuchten Prof. Hertz und seine Kollegen die Beweise, um herauszufinden, ob Fehler bei der Genotypisierung - wie genetische Varianten identifiziert wurden - zu den unterschiedlichen Ergebnissen bezüglich der Wirkung von CYP2D6-Varianten auf die Tamoxifen-Wirksamkeit geführt haben könnten.

Sie kamen jedoch zu dem Schluss, dass es sich nicht um Genotypisierungsfehler handelte, sondern dass die Art und Weise, in der Patienten aus verschiedenen teilnehmenden Zentren eingeschrieben wurden, wahrscheinlich zu den statistischen Abweichungen beitrug, die in der Originalüberprüfung festgestellt wurden.

Prof. Hertz und seine Kollegen zeigen außerdem, dass für die Art von Studien, die analysiert wurden - prospektive Studien - die Verzerrung durch Genotypisierungsfehler mit Hilfe von fortgeschrittenen statistischen Werkzeugen vernachlässigbar wäre. Prof. Hertz erklärt:

"Genotypisierung aus dem Tumor in diesen prospektiven klinischen Studien ist nicht der Grund, warum diese Analysen negativ sind. Entweder gibt es einen anderen Grund, dass die späteren Studien negativ waren oder die erste Studie, die darauf hinweist, dass CYP2D6 als Marker falsch positiv war."

Das Ergebnis hinterlässt mehr Fragen als Antworten darüber, warum Tamoxifen bei einigen Patienten und nicht bei anderen wirkt. Es scheint jedoch darauf hinzuweisen, dass Varianten in Patientengenen die richtige Richtung sind, in der gesucht werden muss.

In der zweiten Studie fanden Prof. Hertz und Kollegen heraus, dass die Aktivierung von Tamoxifen zu seiner wirksameren Form Endoxifen mit Varianten nicht nur in CYP2D6, sondern auch in einem anderen Gen namens CYP2C9 verbunden ist.

Prof. Hertz legt nahe, dass die Ergebnisse darauf hindeuten, dass Tamoxifen von mehr als einem genetischen Marker abhängig ist. Er schließt:

"An diesem Punkt haben wir noch eine hypothetische Verbindung zwischen Genotyp und Wirksamkeit, die nicht validiert wurde. Derzeit gibt es keinen klinischen Nutzen für die Verwendung von CYP2D6, um Tamoxifen Behandlungsentscheidungen zu informieren. Wir müssen diese Hypothesen validieren."

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