Wie Chemo das Herz beeinflusst

Die frühe Onlineausgabe in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften enthüllt eine neue Studie, die darauf hindeutet, dass die Blockierung eines Proteins im Herzen, das unter stressigen Bedingungen produziert wird, ein neuer Ansatz sein könnte, um eine durch eine Chemotherapie verursachte Herzschädigung zu verhindern.
Früheren Studien zufolge haben fast ein Viertel der Menschen, die das übliche Chemotherapeutikum Doxorubicin erhielten, später im Leben ein Risiko für Herzinsuffizienz, doch bisher ist nicht klar, wie diese Herzschädigung entsteht.
Wissenschaftler der Universität Ohio entdeckten nun in Mäusen und Zellkulturen, dass ein Protein namens Hitzeschock-Faktor-1 (HSF-1) wahrscheinlich der Auslöser von Chemotherapie-bedingten Herzschäden sein könnte. HSF-1 wird durch Stress induziert, der sich auf die Chemotherapie selbst bezieht, da die Behandlung für den Körper belastend ist.
Govindasamy Ilangovan, Assistenzprofessor für Innere Medizin an der Ohio State University, erklärt: "Wir haben herausgefunden, dass ein einfacher stressbedingter Faktor die Wirkung der Chemotherapie auf das Herz verstärken kann. Die Ergebnisse führen uns zu der Idee, dass zusätzlicher Stress entsteht könnte das Herz mehr verletzen als die Chemotherapie selbst. "
In einem Tierversuch verabreichten die Forscher zwei Gruppen von Mäusen mit Doxorubicin. Eine Gruppe bestand aus normalen Tieren, während die Tiere in der anderen Gruppe genetisch verändert waren, um keine HSF-1 produzieren zu können. Sie entdeckten, dass die Herzen von Mäusen ohne HSF-1 gesünder waren und die Tiere nach der Chemotherapie länger lebten als die normalen Mäuse.
Die Ergebnisse einer näheren Untersuchung auf zellulärer Ebene zeigten, dass, wenn HSF-1 im Herzen blockiert ist, ein Gen aktiviert wird, das ein Protein erzeugt, das die Chemo-Medizin aus den Herzmuskelzellen pumpt und somit verhindert, dass diese Zellen absterben. Ilangovan und sein Team arbeiten derzeit daran, Medikamente zu entwickeln, die selektiv HSF-1 im Herzen als mögliche zusätzliche Therapie für Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, hemmen könnten.
Neben der Abtötung von Krebszellen kann die Chemotherapie auch andere Zelltypen in verschiedenen Organen töten. Ilangovan erklärte, dass Organe in der Lage sind, Zellen nach einer Schädigung zu regenerieren, wohingegen Herzmuskelzellen oder Kardiomyozyten nicht regeneriert werden können. Der Verlust dieser Zellen kann den Herzmuskel schwächen, was zu einer dilatativen Kardiomyopathie führt, einer Bedingung, bei der die Pumpwirkung des Herzens verringert ist und die zu Herzversagen führen kann.
Ilangovan erklärte: "Diese Arbeit entstand aus diesem Hintergrund. Wir versuchen, einen Faktor zu identifizieren, der gezielt eingesetzt werden kann, um die Kardiomyopathie zu verhindern."

Frühere Studien zeigten bereits, dass Doxorubicin zur Aktivierung von HSF-1 im Herzen führt. Um den Zusammenhang zwischen Hitzeschock-Faktor-1 und Multidrug-Resistenz-1 oder MDR1, einem Gen, das dem Herzen nach einer Chemotherapie hilft, zu etablieren, führte das Team verschiedene Experimente an Tieren und Zellkulturen durch.
Experimente, bei denen die Forscher Herzmuskelzellen von Mäusen mit aktivierten HSF-1-Proteinen und Mäusen verwendeten, zeigten nicht, dass MDR1 in Zellen ohne das HSF-1-Protein stärker aktiviert war als in solchen mit normalen Herzzellen. Sie beobachteten auch, dass das MDR1-Gen die Produktion eines Proteins auf der Oberfläche dieser Herzzellen induzierte, welches Doxorubicin von den Zellen weg pumpte.
Ilangovan erklärte:

"Das war ein spannender Befund. Wenn wir das Protein ausschalten, wird nicht nur der Zelltod-Weg verhindert, sondern es wird auch ein multiresistentes Gen induziert, das das Medikament aus den Zellen pumpt. Also wenn HSF-1 aktiviert wird Chemo, das zum Tod der Kardiomyozyten führt. Aber wenn wir es ausschalten, kommt dieses Gen und schützt das Herz. "

Das Team beobachtete auch das Auftreten einer Wechselwirkung zwischen HSF-1 und NF-kB, einem anderen Protein in den Herzzellen, das sie auf die Produktion des schützenden Gens zurückführen konnten. Ilangovan erklärte: "Sie antagonisieren sich gegenseitig. Wenn HSF-1 niedriger ist, wird das andere Protein dominant. Sie konkurrieren um die gleiche Bindungsstelle, und wenn wir HSF-1 ausschalten, kann NF-kB frei binden und aktivieren Sie das MDR1-Gen. " Dies bedeutet auch, dass in Gegenwart von HSF-1 das NF-kB-Protein inhibiert wird, was wiederum die Aktivierung des Schutzgens blockiert.

Das Team stellte längere Überlebenszeiten bei jenen Mäusen fest, die nach der Behandlung mit Doxorubicin keine HSF-1 produzierten. Darüber hinaus beobachteten sie, dass die Bilder im Vergleich zu normalen Mäusen im Herzen dieser Mäuse weniger Schäden durch Chemotherapie zeigten.
Um sicherzustellen, dass das Ausschalten des HSF-1-Proteins vor der Chemotherapie das multiarzneimittelresistente Gen in diesen Zellen nicht induzieren würde, was verheerende Folgen haben könnte, testete das Team auch Brustkrebszellen.
Ilangovan gibt an, dass der genaue Zeitpunkt der Hemmung von HSF-1 und der Begrenzung dieser Hemmung auf das Herz entscheidende Faktoren für die Entwicklung von Medikamenten sind, die darauf abzielen.
Nach verschiedenen Studien von HSF-1 kann das Protein sowohl positive als auch schädliche Auswirkungen auf den Körper haben. Die Forscher sind jedoch zu dem allgemeinen Schluss gekommen, dass der Zeitpunkt ihrer Aktivierung hilft zu bestimmen, welche Wirkung das Protein haben wird. Wenn HSF-1 vor einer Verletzung oder einem anderen schädigenden Ereignis aktiviert wird, kann es schützend sein, wohingegen nach einer Verletzung, d. H. Einer Chemotherapie mit Doxorubicin, das Protein im Allgemeinen schädlicher ist.
Ilangovan schloss:

"Ich sehe voraus, dass ein Patient vielleicht ein Medikament einnehmen würde, um HSF-1 ein oder zwei Tage vor der Chemotherapie im Herzen zum Schweigen zu bringen. Bis die Chemo ausgeschieden ist, befindet sich das Protein also im Knock-Down-Stadium und keine Schädigung des Herzens würde auftreten. "

Geschrieben von Petra Rattue