Infektions-bekämpfender zellulärer Prozess "eine Ursache von Leukämie im Kindesalter"

Die American Cancer Society stellt fest, dass Leukämie die häufigste Krebserkrankung bei Kindern und Jugendlichen in den USA ist und für 1 von 3 Krebsarten verantwortlich ist. Jetzt haben Forscher herausgefunden, dass ein zellulärer Mechanismus, der eine Infektion bekämpft, zur Entwicklung der Krankheit bei jungen Menschen beitragen kann, was die Türen für weitere Forschungen in der Behandlung der Krankheit öffnet.

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Form von Leukämie bei Kindern.

Laut den Studienforschern des Wellcome Trust Sanger Institute und des Institute of Cancer Research, beide in Großbritannien, entwickelt jedes vierte Kind ALL als Folge einer Genmutation vor der Geburt. Die Mutation wird durch zwei miteinander verbundene Gene - ETV6 und RUNX1 - verursacht.

Die Forscher stellen jedoch fest, dass dieses "Fusionsgen" zusätzliche Mutationen durchlaufen muss, bevor sich Leukämie vollständig entwickeln kann.

Das Fusionsgen "ordnet" die DNA von Krebsgenen um

Für ihre Studie wollte das Forscherteam untersuchen, wie dieser Prozess funktionierte. Sie analysierten und sequenzierten die Genome von 57 Patienten mit ALL, die das Fusionsgen hatten.

In normalen Immunzellen erklären die Forscher, dass Gene, die miteinander verschmelzen - bekannt als Rekombinationsaktivierungsgen (RAG) -Proteine ??- das Genom neu ordnen, um eine gute Mischung von Antikörpern zu erzeugen.

Aber bei ALLEN Patienten mit dem Fusionsgen fanden sie heraus, dass die RAG-Proteine ??auch in der Lage sind, die DNA von Genen, die bei Krebs eine Rolle spielen, zu reorganisieren, was die Entwicklung von Leukämie auslöst.

Im Detail erklären die Forscher, dass die RAG-Proteine ??eine exklusive DNA-Buchstabensequenz als Marker verwenden, um sie zu Antikörperregionen zu führen.

Sie fanden heraus, dass die Überreste der DNA-Buchstabensequenz sich signifikant in der Nähe von über 50% der krebstreibenden Gene absetzen, und dass der Umlagerungsprozess häufig dazu führt, dass Gene, die für die Regulierung der normalen Immunzellenentwicklung benötigt werden, verloren gehen.

Die Forscher sagen, dass ihre Ergebnisse zeigen, dass die Kombination der Fusionsgene und der Verlust von Genen, die für die normale Entwicklung von Immunzellen benötigt werden, Leukämie verursachen.

Potenzial für "verbesserte Diagnostik und gezielte Therapie"

Dr. Elli Papaemmanuil vom Wellcome Trust Sanger Institute und Erstautor der Studie kommentiert ihre Ergebnisse:

"Zum ersten Mal sehen wir die kombinierten Ereignisse, die diese behandelbare, aber sehr verheerende Krankheit auslösen.

Wir haben jetzt ein besseres Verständnis für die natürliche Geschichte dieser Krankheit und die kritischen Ereignisse von der ersten Akquisition der Fusion ETV6-RUNX1 bis zur sequenziellen Akquisition von RAG-vermittelten Genomveränderungen, die letztendlich zu dieser Leukämie im Kindesalter führen. "

Weitere Untersuchungen mit einzelligen Genomik - Analyse von DNA aus einer einzelnen Zelle - in Proben von zwei ALL-Patienten mit der Genfusion ergab, dass die RAG-Protein-Umlagerung Prozess passiert mehrere Male, die eine "kontinuierliche Diversifizierung" der Leukämie verursacht.

"Es mag überraschen, dass die Evolution einen Mechanismus zur Diversifizierung von Antikörpern geschaffen haben sollte, der Gene, die dann zu Krebs beitragen, kollateral schädigen kann", sagt Prof. Mel Greaves vom Institut für Krebsforschung und Co-Senior Autor der Studie.

"Aber das passiert nur, weil das Fusionsgen (ETV6-RUNX1), das die Krankheit auslöst, Zellen in einem normalerweise sehr transienten Fenster der Zellentwicklung" fängt ", wo die RAG-Enzyme aktiv sind und ihre unvollkommene Spezifität aufzeigen."

Die Forscher wollen jetzt herausfinden, wie sich "RAG-vermittelte genomische Instabilität" in Zellen mit der Genfusion aufbaut und wie sich dieser Prozess bei Patienten mit rezidivierender Leukämie verhält.

Dr. Peter Campbell vom Wellcome Trust Sanger Institute und Co-Autor der Studie ergänzt:

"Je mehr wir über die genetischen Ereignisse verstehen, die Leukämie und anderen Krebsarten zugrunde liegen, desto besser können wir eine verbesserte Diagnostik und gezielte Therapie für Patienten mit dieser Krankheit entwickeln."

Im September letzten Jahres, Medizinische Nachrichten heute berichteten über eine Genstudie, die zeigte, dass sowohl die Anfälligkeit als auch das Überleben von Leukämie im Kindesalter vererbt werden kann.

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