Potenzial zur Behandlung von ALS mit Herzinsuffizienz-Medikament

Neue Forschungsergebnisse von der medizinischen Fakultät der Universität Washington in St. Louis, MO, legen nahe, dass ein Medikament zur Behandlung von Herzinsuffizienz zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose - auch als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt - angepasst werden könnte.
Zellen aus einem Mausmodell von ALS verursachten, dass normale gesunde Gehirnzellen (grün) absterben (oben). Als Forscher ein Enzym in den Zellen blockierten, überlebten mehr der normalen Zellen und ihre Zweige (unten).
Bildnachweis: Nature Neuroscience / Bonne

Amyotrophische Lateralsklerose (ALS) steht seit kurzem im Mittelpunkt der mittlerweile berühmten Ice Bucket Challenge, aber es ist eine ernste Krankheit, die die Nervenzellen, die die Muskeln kontrollieren, sabotiert, was zu Beweglichkeitsverlust, Atem- und Schluckbeschwerden und Tod führt.

Laut der ALS Association wird jedes Jahr bei etwa 5.600 Menschen in den USA ALS diagnostiziert. Die Krankheitsinzidenz beträgt 2 von 100.000 Menschen, und bis zu 30.000 Amerikaner können zu einem bestimmten Zeitpunkt ALS haben.

Die Organisation stellt fest, dass die Lebenserwartung eines durchschnittlichen ALS-Patienten zwischen 2-5 Jahren nach der Diagnose liegt, obwohl viele Menschen mit Qualität für 5 Jahre oder länger leben.

Das einzige von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung der Krankheit, Riluzol genannt, hat nur "marginale Vorteile" bei Patienten gezeigt.

Forscher hinter der neuen Studie, in der Zeitschrift veröffentlicht Nature Neurologieuntersuchten, wie, wenn sie die Aktivität eines Enzyms verringerten oder die Fähigkeit begrenzter Zellen, Enzym-Kopien herzustellen, die Zerstörung von Nervenzellen durch ALS aufhörte.

Sie erklären, dass das Enzym das Gleichgewicht von Natrium und Kalium in Zellen beibehält, aber sie blockierten das Enzym mit Digoxin - ein Medikament zur Behandlung von Herzinsuffizienz und langsamer Herzfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern.

"Dies hatte eine sehr starke Wirkung", erklärt Senior Autor Dr. Azad Bonni, "verhindert den Tod von Nervenzellen, die normalerweise in einem Zellkulturmodell von ALS getötet werden."

Astrozyten spielen eine Schlüsselrolle bei neurodegenerativen Erkrankungen

Um ihre Forschung zu betreiben, untersuchten Dr. Bonni und Kollegen Hirnzellen Stressreaktionen in einem Mausmodell von ALS. Die Mäuse hatten eine mutierte Version eines Gens, das eine vererbte Form der Krankheit verursacht, erklärt das Team, was dazu führt, dass sie viele Symptome bei Menschen mit ALS entwickeln.

• Frühe ALS-Symptome umfassen zunehmende Muskelschwäche, die Arme und Beine, Sprache, Schlucken oder Atmen einschließt
• Muskeln beginnen zu verkümmern, wenn sie nicht mehr die Botschaften von den Motorneuronen erhalten, die sie für ihre Funktion benötigen
• Mehr als die Hälfte aller Patienten lebt mehr als 3 Jahre nach der Diagnose.

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Als sie die Aktivität eines Stressreaktionsproteins bei den Mäusen beobachteten, stießen die Forscher unerwartet auf ein anderes Enzym - Natrium-Kalium-ATPase -, das Natriumpartikel aus den Zellen ableitet und geladene Kaliumpartikel hineinzieht, wodurch die Zellen eine elektrische Ladung aufrechterhalten können ihre äußeren Membranen.

Die Forscher erklären, dass die Aufrechterhaltung dieser Ladung für die normale Zellfunktion von entscheidender Bedeutung ist. Die spezifische Natrium-Kalium-ATPase aus der Forschung des Teams befindet sich in Zellen des Nervensystems, die als Astrozyten bekannt sind. In den ALS-Mäusen sind die Spiegel des Enzyms jedoch höher als in normalen Astrozyten.

Die Ergebnisse ihrer Studie zeigten, dass der Anstieg der Natrium-Kalium-ATPase die Astrozyten dazu veranlasste, inflammatorische Zytokine freizusetzen, die Motoneuronen abtöten könnten.

In früheren Studien wurde vermutet, dass Astrozyten eine Schlüsselrolle bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen - darunter ALS, Alzheimer, Huntington und Parkinson.

Dr. Bonni erklärt, dass die Platzierung von Astrozyten aus ALS-Mäusen in Kulturschalen mit gesunden Motoneuronen dazu führt, dass sie degenerieren und absterben, und fügt hinzu: "Obwohl die Neuronen normal sind, ist etwas in den Astrozyten passiert, das die Neuronen schädigt.

Motorische Nervenzellen überlebten, wenn das Enzym mit Digoxin blockiert wurde

Aber der Mechanismus, warum die Astrozyten die Neuronen schädigen, ist unklar. Die Ergebnisse des Forschungsteams legen jedoch nahe, dass die Natrium-Kalium-ATPase eine kritische Komponente darstellt.

Als das Team das Enzym in ALS-Astrozyten mit Digoxin blockierte, fanden sie heraus, dass die motorischen Nervenzellen überlebten. Sie erklären, dass Digoxin die Fähigkeit von Natrium-Kalium-ATPase blockiert, Natrium auszustoßen und Kalium aufzunehmen.

Von den Mäusen mit der Mutation für vererbte ALS überlebten diejenigen, die nur eine Kopie des Gens für Natrium-Kalium-ATPase hatten, etwa 20 Tage länger, verglichen mit den Mäusen mit zwei Kopien des Gens.

"Die Mäuse mit nur einer Kopie des Natrium-Kalium-ATPase-Gens leben länger und sind mobiler", sagt Bonni. "Sie sind nicht normal, aber sie können herumlaufen und mehr Motorneuronen in ihrem Rückenmark haben."

Laut dem Team machen die Zellen weniger von dem Enzym, wenn eine Kopie des Gens verschwunden ist.

Obwohl die Ergebnisse einen Ausgangspunkt für weitere Studien bieten, stellt Dr. Bonni fest, dass es noch wichtige Fragen zu der Frage gibt, wie Natrium-Kalium-ATPase-Enzym-Inhibitoren verwendet werden könnten, um die progrediente Paralyse bei ALS zu verlangsamen.

Medizinische Nachrichten heute berichteten kürzlich über eine Studie, die darauf hinwies, dass eine Proteininstabilität die Ursache von ALS sein könnte.

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