Alzheimer-Down-Syndrom-Beziehung erklärt

Im Alter von 40 Jahren entwickeln fast 100% der Menschen mit Down-Syndrom Gehirnveränderungen, die Alzheimer hervorbringen. Eine neue Studie soll nun den Mechanismus aufgedeckt haben, der Menschen mit Down-Syndrom ein so hohes Risiko für Alzheimer bietet.
Amyloid Plaques sind in den Gehirnen von Menschen mit Down-Syndrom und Alzheimer-Krankheit gefunden.
Bildnachweis: Juan Gartner

Das Down-Syndrom wird durch die häufigste Chromosomenanomalie beim Menschen verursacht - eine zusätzliche Kopie von Chromosom 21. Etwa 1 von 700 Babys in den USA wird mit Down-Syndrom geboren.

Neben einer leichten bis mittelschweren intellektuellen Behinderung ist ein erhöhtes Risiko für eine Alzheimer-Krankheit kennzeichnend für das Down-Syndrom. Im Alter von 40 Jahren werden fast 100% der Menschen mit Down-Syndrom Veränderungen im Gehirn haben, die zu Alzheimer führen. 25% weisen im Alter von 35 Jahren und 75% bis zum 65. Lebensjahr Anzeichen einer Demenz vom Alzheimer-Typ auf.

Da Menschen mit Down-Syndrom heute länger leben als je zuvor - die durchschnittliche Lebenserwartung liegt heute bei 60, im Jahr 1983 waren es erst 25 - untersucht die Forschung, wie die Lebensqualität von Menschen mit Down-Syndrom verbessert werden kann.

Die Forscher vom Sanford-Burnham Medical Research Institute fanden heraus, dass sowohl Mäuse, die Merkmale mit Down-Syndrom teilen, als auch Menschen mit Down-Syndrom signifikant niedrigere Spiegel eines Proteins namens Sorting Nexin 27 (SNX27) aufweisen.

SNX27 spielt eine Rolle bei der Aufrechterhaltung von Rezeptoren auf der Oberfläche von Gehirnzellen. Da diese Rezeptoren für ein korrektes Feuern von Neuronen notwendig sind, beeinträchtigen verringerte SNX27-Niveaus die Neuronenaktivität, was zu kognitiven Problemen führt.

Auch SNX27 - das Team gefunden - reguliert Beta-Amyloid-Produktion. Beta-Amyloid ist das "klebrige Protein", das für Neuronen toxisch ist und sich zusammen mit toten Neuronen in Plaques im Gehirn anhäuft. Diese Plaques gelten als das Markenzeichen von Alzheimer.

"Wir haben herausgefunden, dass SNX27 die Beta-Amyloid-Bildung durch Wechselwirkungen mit Gamma-Sekretase reduziert - einem Enzym, das das Beta-Amyloid-Vorläuferprotein spaltet, um Beta-Amyloid zu produzieren", sagt Dr. Xin Wang, Erstautor der Publikation.

Wang fügt hinzu:

"Wenn SNX27 mit Gamma-Sekretase interagiert, wird das Enzym deaktiviert und kann kein Beta-Amyloid produzieren. Niedrigere Mengen von SNX27 führen zu erhöhten Spiegeln an funktioneller Gamma-Sekretase, die wiederum zu erhöhten Beta-Amyloid-Spiegeln führen."

Die Forscher fanden heraus, dass diese niedrigeren Spiegel von SNX27 bei Menschen und Mäusen mit Down-Syndrom durch eine zusätzliche Kopie von miRNA-155 verursacht werden - einem RNA-Molekül, das von Chromosom 21 kodiert wird und die Produktion von SNX27 beeinflusst.

Definition des "komplexen Mechanismus", der die Alzheimer-Down-Assoziation vorantreibt

Um den Prozess, der zu diesem Ergebnis führt, zu kartieren, fanden die Forscher heraus, dass die zusätzliche Kopie von Chromosom 21, die im Down-Syndrom impliziert ist, erhöhte Spiegel von miRNA-155 verursacht, was zu einem reduzierten SNX27-Spiegel führt.

Der Teil dieser Kaskade, der zu Alzheimer führt, ist, dass die reduzierten Mengen von SNX27 zu einer Erhöhung der aktiven Gamma-Sekretase führen, die die Produktion von Beta-Amyloid und folglich die Plaques im Gehirn, die Alzheimer verursachen, steigert.

"Wir haben einen ziemlich komplexen Mechanismus definiert, der erklärt, wie SNX27-Spiegel indirekt zu Beta-Amyloid führen", sagt Huaxi Hu, PhD, leitender Autor des Artikels, und fügt hinzu:

"Obwohl es viele Faktoren gibt, die zu den Alzheimer-Eigenschaften beim Down-Syndrom beitragen, unterstützt unsere Studie einen Ansatz zur Hemmung der Gamma-Sekretase als Mittel zur Verhinderung der Amyloid-Plaques im Gehirn des Down-Syndroms und der Alzheimer-Krankheit. Die Ergebnisse sind wichtig, weil sie erklären, wie Beta-Amyloid-Spiegel in diesen Individuen behandelt werden. "

Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass durch die Zugabe neuer Kopien des SNX27-Gens zu den Gehirnen der Down-Syndrom-Mäuse das Gedächtnisdefizit der Mäuse wiederhergestellt werden konnte.

Der nächste Schritt für das Team besteht darin, einen Screening-Test zu entwickeln, um Moleküle zu identifizieren, die in der Lage sind, die Menge an miRNA-155 zu reduzieren, was helfen wird, den SNX27-Spiegel wiederherzustellen. Das Team möchte auch Moleküle identifizieren, die die Wechselwirkungen zwischen SNX27 und Gamma-Sekretase verbessern können.

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