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Wie Fettleibigkeit Darmkrebs fördert
Wissenschaftler haben eine biologische Verbindung zwischen Fettleibigkeit und Dickdarmkrebs nachgewiesen und ein zugelassenes Medikament identifiziert, das die Entwicklung des Krebses verhindern könnte. Die Ergebnisse sind veröffentlicht in Krebsforschung.
Ein erneutes Umschalten auf einen Hormonrezeptor kann die Ausbreitung von Darmkrebs stoppen.
Menschen mit Adipositas haben ein 50% höheres Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken als schlanke Menschen.
Forscher um Dr. Scott Waldman von der Thomas Jefferson Universität in Philadelphia, PA, führten Mausstudien durch, um den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Darmkrebs zu untersuchen.
Sie fanden heraus, dass Fettleibigkeit, ob aus überschüssigem Fett, Kohlenhydrat oder beides, mit dem Verlust des Hormons Guanylin verbunden ist. Guanylin wird in den auskleidenden Zellen oder dem Epithel des Darms produziert.
Die Darmschleimhaut ist sehr dynamisch und wird ständig ersetzt. Ein Rezeptor, Guanylin Cyclase C (GUCY2C), trägt zu dieser Regeneration bei. Guanylin ist das Hormon, das diesen Rezeptor aktiviert.
Die Ergebnisse zeigten, dass eine hochkalorische Diät die Expression von Guanylin im Darm abstellte, was zur Deaktivierung eines Tumorsuppressorweges führte.
Low-Guanylin-Expression ist die Grundlage für Tumore
Ein Merkmal von kolorektalem Krebs ist die Deaktivierung des Guanylin-Gens. Dies wurde sowohl bei Menschen als auch bei Tieren beobachtet. Krankhaft übergewichtige Patienten haben eine 80% niedrigere Guanylin-Genexpression im Vergleich zu schlanken Menschen.
Es scheint, dass der Guanylinhormonrezeptor als wachstumskontrollierender Tumorsuppressor wirkt. Ohne das Hormon wird der Rezeptor von den frühen Stadien des Krebses zum Schweigen gebracht. Dies führt dazu, dass das Epithel dysfunktional wird und die Bedingungen für die Krebsentwicklung einstellt.
Um ihre Befunde zu überprüfen, erzeugte das Team genetisch Mäuse mit einem Transgen, das das Guanylin-Gen daran hindert, abgeschaltet zu werden. Indem der Tumorsuppressor auf diese Weise wieder eingeschaltet wurde, wurde Krebsentwicklung verhindert, selbst wenn Mäuse weiterhin überschüssige Kalorien zu sich nahmen.
Die Experimente zeigten, dass das Hormon und sein Rezeptor in adipösen Mäusen weit eher zum Schweigen gebracht wurden als in mageren Mäusen.
Dr. Waldman und sein Team waren überrascht über die Verbindung, die viele Forscher weltweit versucht haben zu verstehen. Das Team schlägt vor, kolorektalen Krebs bei übergewichtigen Personen durch Hormonersatztherapie zu verhindern, genauso wie Diabetes mit Insulin behandelt wird.
Dr. Waldman sagt:
"Kalorien sitzen in der Mitte von [Fettleibigkeit und Dickdarmkrebs], aber die Frage, was sie tun, war eine der verwirrendsten und provokativsten Fragen in der Krebsforschung. Jetzt haben wir endlich einen großen Hinweis auf die Entstehung von Darmkrebs bei übergewichtigen Menschen und vielleicht auch bei anderen Menschen. "
Das Team glaubt, dass, wenn sich kolorektaler Krebs entwickeln wird, dies durch diesen Mechanismus des Schweigens geschehen wird; und dass es wahrscheinlicher bei Menschen ist, die übergewichtig sind.
Linaclotide könnte das verlorene Hormon ersetzen
Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass der Wirkstoff Linaclotid (Linzess), der strukturell mit dem verlorenen Hormon verwandt ist, zur Prävention von Darmkrebs bei adipösen Patienten eingesetzt werden könnte.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Linaclotide im Jahr 2012 zugelassen, um das Reizdarmsyndrom mit Verstopfung sowie chronischer Verstopfung aus unbekannten Gründen, bekannt als chronische idiopathische Obstipation, zu behandeln.
Die Forscher zeigten auch, dass kalorische Restriktion den Effekt von übermäßigem Kalorienverbrauch umkehren und die Guanylin-Expression auch bei übergewichtigen Mäusen wieder herstellen kann, was auf eine Rolle bei Veränderungen des Lebensstils schließen lässt.
Weitere Studien werden benötigt, um den genauen molekularen Mechanismus zu identifizieren, der die Hormonproduktion abstellt. Inzwischen ist Dr. Waldman bereits an einer klinischen Multisite-Studie beteiligt, bei der die Dosierung und Nebenwirkungen von Linaclotid bei gesunden Probanden getestet wurden.
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