Nicht-familiäre Parkinson-Ursache und Behandlungshinweise in drei Genen gefunden

Neue Forschungen aus den USA zeigen, dass die Wirkung von drei Genvarianten, die bereits mit Parkinson in Verbindung stehen, zu einem Defekt bei der Bewegung innerer Proteine ??durch Gehirnzellen beitragen kann. Die Entdeckung könnte dazu beitragen, die Ursache und die Behandlung der gemeinsamen, nicht familiären Form der Krankheit zu erklären.
Die Forscher vom Columbia University Medical Center (CUMC) in New York berichten in der Ausgabe vom 6. Februar über ihre Ergebnisse Neuron.
Die meisten Menschen mit Morbus Parkinson haben die sporadische, nicht-familiäre Form der Krankheit, wobei ein kleiner Anteil an familiärer Parkinson-Krankheit oder einer Form vorliegt, die auf bekannte genetische Faktoren zurückzuführen ist.

Defekt im Retromer Pathway

Jetzt haben CUMC-Forscher einen Defekt in einem Weg in Gehirnzellen identifiziert, der der gemeinsamen, nicht-familiären Form der Krankheit zugrunde liegen kann.
Der Defekt befindet sich in einem Stoffwechselweg, der als "Retromer" -Weg bezeichnet wird, weil er das Recycling von Schlüsselproteinen durch Zurückbewegung von der Zelloberfläche zu seinen internen Speichern steuert.
Die Forscher fanden heraus, dass Defekte in diesem Stoffwechselweg die Fähigkeit der Zellen zur Entsorgung unerwünschter Proteine ??stören können, was erklären könnte, warum Gehirnzellen von Menschen mit Parkinson Proteinklumpen akkumulieren.
Sie legen nahe, dass die Defekte durch eine Erhöhung der Aktivität des Signalweges rückgängig gemacht werden können, was einen möglichen Weg zur Behandlung darstellt. Derzeit gibt es keine Behandlungen, die das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verändern.

Drei Gene konvergieren auf dem Weg

Die Forscher fanden heraus, dass die Wirkungen von mindestens drei verschiedenen Genen, von denen Mutationen bereits in anderen Studien mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wurden, auf diesem Weg konvergieren.
Sie fanden auch Hinweise darauf, dass die molekularen Veränderungen hinter den Defekten in den Retromerbahnen bei Menschen ohne Parkinson vorhanden sind, die aber Genvarianten tragen, die mit einem erhöhten Risiko für die Krankheit verbunden sind.
Sie legen nahe, dass dies die Idee unterstützt, dass eine frühzeitige Behandlung ein wichtiger Ansatz zur Bekämpfung der Krankheit sein wird.
Senior-Autorin Asa Abeliovich, außerordentliche Professorin für Pathologie und Zellbiologie sowie für Neurologie am Taub-Institut für Alzheimer-Demenz und alterndes Gehirn des CUMC, sagt in einem Statement:
"Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Medikamente, die auf den Retromer-Weg zielen, dazu beitragen könnten, Parkinson zu verhindern oder zu behandeln."

Nicht leicht zu Parkinson-Krankheit zu studieren

Mit Hilfe neuer Technologien wie genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) haben Wissenschaftler nun fast ein Dutzend gemeinsamer Genvarianten gefunden, die mit nicht-familiären Parkinson-Syndromen in Verbindung gebracht werden. Jedes scheint nur eine geringe Auswirkung auf das Risiko zu haben, aber es ist nicht leicht, ein klares Bild davon zu bekommen, wie sie zur Krankheit beitragen können, weil man nicht einfach die Gehirne von Menschen in frühen Stadien der Krankheit öffnen und schauen kann .
Das Problem mit der einzig verbliebenen Option, die Gehirne von Menschen mit Parkinson nach ihrem Tod zu untersuchen, ist, wie Abeliovich erklärt, "es ist meist zu spät - alle kritischen Dopamin-Neuronen sind längst verschwunden und der Schaden hat sich gelegt getan".

Neuartiger Ansatz zeigt drei Varianten und zelluläre Veränderungen im Retromer-Pathway

Für ihre Studie verwendeten Abeliovich und Kollegen einen neuartigen Ansatz, der menschliche funktionelle Genomik mit Kulturstudien von Gehirnneuronen und Tiermodellstudien zusammenbrachte (einschließlich Fruchtfliegenmodellen, die genetische Varianten im Zusammenhang mit Parkinson-Krankheit enthalten).
Sie fanden heraus, dass gemeinsame Varianten in LRRK2 und RAB7L1, zwei bereits an Parkinson gebundene Gene, eine unerwartete ähnliche Wirkung auf menschliches Hirngewebe hatten.
Die beiden Gene schienen einen gemeinsamen Wirkungsweg aufzuweisen. Die Forscher beobachteten prominente zelluläre Veränderungen im Retromer-Signalweg, die den Transport von Proteinen vom Golgi-Apparat zu den Lysosomen steuern. Der Golgi-Apparat ist der Ort, an dem Proteine ??verpackt werden, um sie an andere Teile der Zelle zu liefern, und in den Lysosomen werden Proteine ??und andere Moleküle abgebaut und recycelt.
Die Forscher zeigten auch, dass eine Überexpression von RAB7L1 die Wirkung der anderen Variante, LRRK2, überwinden kann.
In ähnlicher Weise kann die Expression einer Variante eines dritten Gens VPS35, das ebenfalls am Retromer-Weg beteiligt ist, LRRK2 unterdrücken.

Abeliovich sagt, es wäre interessant zu sehen wenn Medikamente gefunden werden können, die "direkt auf diese Retromer-Komponenten zielen oder die den Fluss durch den Pfad allgemein fördern".

Defekte Retromer-Funktion kann neurodegenerativen Alterserscheinungen zugrunde liegen

Die Forscher weisen darauf hin, dass einige Menschen mit familiärer Parkinson-Krankheit auch Genmutationen tragen, die den Retromer-Weg beeinflussen.
Frühere Studien am Taub-Institut von CUMC haben gezeigt, dass Varianten in Retromer-assoziierten Genen mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen und dass Zellen aus Gehirnen von Menschen, die an Alzheimer gestorben sind, Defekte in Retromer-Komponenten aufweisen.
Abeliovich sagt, all diese Beweise deuten darauf hin Defekte Retromerfunktion kann bei neurodegenerativen Alterskrankheiten eine breitere Rolle spielen.
Mittel der Michael J. Fox Foundation und der National Institutes of Health halfen bei der Finanzierung der Studie.
Geschrieben von Catharine Paddock