Zwei entgegengesetzte Gehirnfehlfunktionen verursachen zwei Autismus-bezogene Störungen

Obwohl mehrere Störungen mit autismusähnlichen Symptomen, wie das seltene Fragile-X-Syndrom, auf eine einzige spezifische Mutation zurückzuführen sind, wird die Mehrzahl der Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) jedoch durch mehrere genetische Mutationen verursacht. Der MIT-Neurowissenschaftler Mark Bear entdeckte vor einigen Jahren, dass diese Mutation zu einer Überproduktion von Proteinen in Synapsen des Gehirns führt.
Hirnsynapsen sind die Verbindungen zwischen Neuronen, die es ihnen ermöglichen, miteinander zu kommunizieren.
In einer neuen Studie veröffentlicht in Natur, Bear und sein Team haben gerade entdeckt, dass tuberöse Sklerose durch die entgegengesetzte Fehlfunktion verursacht wird, d.h. zu wenig Synthese dieser synaptischen Proteine. Tuberöse Sklerose ist eine weitere seltene Erkrankung, die durch Autismus und geistige Behinderung gekennzeichnet ist.
Mark Bear, Picower Professor für Neurowissenschaften und ein Mitglied des Picower Instituts für Lernen und Gedächtnis des MIT, sagt, dass, obwohl die Ergebnisse widersprüchlich erscheinen können, sie dennoch auf die Theorie anwenden, dass Autismus durch ein breites Spektrum von Gehirn-Synapsen Störungen verursacht werden kann.
Er erklärt:

"Das allgemeine Konzept ist, dass eine angemessene Gehirnfunktion in einem sehr engen physiologischen Bereich stattfindet, der eng aufrechterhalten wird. Wenn Sie diesen Bereich in beide Richtungen überschreiten, haben Sie eine Beeinträchtigung, die sich als diese Konstellation manifestieren kann, die sehr häufig zusammenpassen - Autismus Spektrumstörung, geistige Behinderung und Epilepsie. "

Die Studienergebnisse zeigen auch, dass alle potenziellen Medikamente, die zur Behandlung der zellulären Ursprünge von Autismus entwickelt wurden, genau auf jeden Patienten abgestimmt werden müssen, um sicherzustellen, dass sie dem Patienten nützen und sie nicht schädigen.
Laufende klinische Phase-III-Studien zeigen ermutigende Ergebnisse für Medikamente zur Behandlung des Fragilen-X-Syndroms.

Verbindungen herstellen

Durch seine Untersuchungen eines auf der Oberfläche von Neuronen gefundenen Rezeptors entdeckte Professor Bear unbeabsichtigt, wie Fragile X sich entwickelt.
Der mGluR5-Rezeptor spielt eine wichtige Rolle beim Übertragen von Signalen zwischen zwei Neuronen an einer Synapse, die als präsynaptische und postsynaptische Neuronen bekannt sind. Die Synthese neuer synaptischer Proteine ??wird ausgelöst, wenn eine präsynaptische Zelle einen Neurotransmitter namens Glutamat freisetzt, der am postsynaptischen Neuron an mGluR5 bindet. Das Fragile X-Protein (FMRP) wirkt wie eine Einschränkung dieser Proteinsynthese.
Bär sagt:

"Das geeignete Niveau der Proteinsynthese wird durch ein Gleichgewicht zwischen der Stimulation durch mGluR5 und der Repression durch FMRP erzeugt."

Der Verlust von FMRP bedeutet zu viel Proteinsynthese, was zu Lernbehinderungen, Autismus-ähnlichem Verhalten und Anfallsymptomen führt, die beim Fragilen-X-Syndrom beobachtet werden. Bär und andere Wissenschaftler haben seither gezeigt, dass diese Symptome durch Blockieren von mGluR5 in Mäusen umgekehrt werden können.
Bär und Team wurden fasziniert, nachdem sie die Verbindung zwischen Fragile X und mGluR5 hergestellt hatten, und entschieden, zu untersuchen, ob die Überaktivität von mGluR5 auch andere Single-Gen-Syndrome verursachen könnte, die zu ASD-Symptomen führten, die zu ihrer Untersuchung bei tuberöser Sklerose (TSC) führten.
Das Team, darunter Co-Autoren Benjamin Auerbach, ein Doktorand in Gehirn und Kognitionswissenschaften, und Forscherin Emily Osterweil, waren sicher, dass ihre Hypothese einen ähnlichen synaptischen Defekt in TSC enthüllen würde, wie sie in Fragile X beobachtet hatten.
Bear erinnert sich, als sie ihren Finanzierungsantrag für die Studie eingereicht haben

"... unsere Kritiker dachten, wir wären zu konservativ, weil ihnen die Antwort so offensichtlich schien, dass es das Experiment kaum wert war."

Zu aller Überraschung entdeckte das Team das genaue Gegenteil dessen, was sie und die Rezensenten erwartet hatten. Bär sagt, dass die zwei Störungen "Spiegelbilder voneinander zu sein scheinen". Eine Studie an Mäusen mit TSC zeigte, dass Synapsen zu wenig Synthese haben, was bedeutet, dass die Tiere besser reagierten, wenn sie mit einem Medikament behandelt wurden, das mGluR5 inhibiert, auf ein Medikament, das es stimuliert.

Maßgeschneiderte Behandlungen

Nach Bear's Entdeckung werden nicht alle Fälle von Autismus-Spektrum-Störungen auf die gleiche Art von Behandlung ansprechen. Er sagt:

"Diese Studie identifizierte eine funktionelle Achse, und es ist wichtig zu wissen, wo ein Patient auf dieser Achse liegt, um die Therapie zu entwickeln, die effektiv sein wird." Wenn Sie eine Störung der Proteinsynthese haben, wollen Sie nicht hemmen der Neurotransmitter-Rezeptor, der die Proteinsynthese stimuliert, und umgekehrt. "

Er sagt, dass dies kaum überraschend sein sollte, da Störungen wie die bipolare Störung und die Schizophrenie so unterschiedliche Ursachen haben. Er bezieht sich auf die Entwicklung von Psychopharmaka, die auf die gleichen Probleme gestoßen ist.
Die Forscher gehen davon aus, dass im Fall von Autismus die Identifizierung der Ursachen von Ein-Gen-Erkrankungen dazu beitragen kann, eine Lösung zu finden, wie andere Formen von Autismus mit ähnlichen Ursprüngen behandelt werden können.
Bär sagt:

"Wir haben den großen Vorteil, dass wir uns bei diesen Krankheiten wirklich darauf konzentrieren, was im Gehirn eigentlich falsch ist. Natürlich möchten wir von diesen seltenen bekannten Ursachen des Autismus, die möglicherweise am höchsten sind, ausgehen 10 Prozent der Fälle von Autismus, in idiopathischer Autismus - Autismus unbekannter Ursache - und versuchen, einige Hoffnung zu haben, die richtige Therapie für diese Personen auszuwählen.

Bis heute gibt es keine ausreichend effizienten Tests, mit denen festgestellt werden kann, welche genetischen Marker ein bestimmter autistischer Patient haben könnte. Wissenschaftler könnten jedoch potenziell identifizieren, welche ASD-Patienten auf welche Medikamente ansprechen, und anschließend versuchen, einen Biomarker bei diesen Patienten zu identifizieren Wird für zukünftige diagnostische Tests verwendet, wenn Medikamente, die mGluR5 inhibieren und / oder stimulieren, zugelassen sind.
Bär und Team untersuchen derzeit andere Einzelgen-Erkrankungen, wie das Angelman-Syndrom und das Rett-Syndrom, um festzustellen, ob sie auch die mGluR5-Aktivität beeinflussen, und die Schritte im mGluR5 / Protein-Syntheseweg genauer zu untersuchen.
Angepasst von einem Stück, geschrieben von Anne Trafton, MIT News Office
Geschrieben von Petra Rattue