Die Kontrolle von Immunzellen könnte eine sicherere und präzisere Krebsbehandlung bedeuten

Forscher an der Universität von Kalifornien-San Francisco haben einen molekularen "on Schalter" konstruiert, der strenge Kontrolle über die Aktionen der Immunzellen erlaubt, die als T-Zellen bekannt sind, entsprechend neuer Forschung, die in veröffentlicht wird Wissenschaft Express.
Leukämie wurde erfolgreich mit CAR T-Zellen behandelt.

T-Zellen sind Teil des Immunsystems, und Wissenschaftler suchen zunehmend nach Möglichkeiten, ihr Antikrebs-Potenzial zu maximieren und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu minimieren.

In den letzten zwei Jahrzehnten konzentrierte sich die Zelltherapie - ein Zweig der Krebsimmuntherapie - auf die Verfeinerung von Zelloberflächensensoren, die als chimäre Antigenrezeptoren oder CARs bekannt sind.

Wenn CARs in T-Zellen eingefügt werden, veranlassen sie die T-Zellen dazu, sich auf bestimmte Proteine ??zu konzentrieren, die hauptsächlich in Tumoren gefunden werden, wo sie eine Reihe von krebszerstörenden Immunantworten auslösen. Diese Zellen werden CAR T-Zellen genannt.

CAR-T-Zellen wurden erfolgreich zur Behandlung verschiedener Formen von Chemotherapie-resistenter Leukämie verwendet.

Wie werden CAR T-Zellen hergestellt?

Um CAR T-Zellen herzustellen, müssen T-Zellen zuerst aus dem Körper des Patienten entfernt werden. Diese sind dann gentechnisch so verändert, dass sie CARs tragen, die den Tumor angreifen. Die neu geschaffenen CAR T-Zellen werden dann wieder in den Blutkreislauf gebracht.

Sobald sie im Körper sind, setzen CAR T-Zellen, wie alle T-Zellen, Moleküle frei, die Zytokine genannt werden. Dies sind Signalmoleküle, und einige von ihnen werden andere T-Zellen zur Bekämpfung des Tumors aufrufen.

Die Nebenwirkungen können jedoch schwerwiegend sein. Einige Patienten haben sich nach der Behandlung auf der Intensivstation aufgehalten und einige haben nicht überlebt. Eine Gefahr besteht darin, dass CAR-T-Zellen, wenn sie durch die Blutbahn in den Körper gelangen, sofort durch das Herz und die Lunge passieren und sie schädigen, bevor das beabsichtigte Ziel erreicht wird.

Der leitende Autor der aktuellen Studie, Professor Wendell Lim, PhD, Professor und Vorsitzender der Abteilung für zelluläre und molekulare Pharmakologie an der Universität von Kalifornien-San Francisco (UCSF), sagt:

"T-Zellen sind wirklich mächtige Tiere, und sie können tödlich sein, wenn sie aktiviert werden. Wir benötigen ein Fernsteuerungssystem, das die Kraft dieser entwickelten T-Zellen beibehält, es uns aber erlaubt, spezifisch mit ihnen zu kommunizieren und sie zu verwalten sind im Körper. "

Er sagt, dass bis jetzt, nachdem die manipulierten T-Zellen in die Patienten gebracht wurden, "wir nur auf das Beste hoffen".

Ein Vorschlag zum Umgang mit den Nachteilen bestand darin, den Zellen "Suizidschalter" zu geben, die sie zum Sterben bringen, wenn die Nebenwirkungen zu gefährlich werden. Prof. Lim sieht dies als verschwenderisch an, da es bedeutet, eine komplexe und teure Behandlung aufzugeben.

CAR T-Zellen werden ein- und ausgeschaltet

Jetzt hat das Team von UCSF einen neuen Typ von CAR T-Zellen erstellt, der standardmäßig ausgeschaltet ist.

Prof. Lim nennt es den ersten einer Reihe von "Kontrollknöpfen", die hoffentlich eine bessere Kontrolle über T-Zellen im Körper ermöglichen.

Schnelle Fakten über Leukämie

• Leukämie ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern in den USA
• Die Inzidenz ist bei Kindern im Alter von 1-4 Jahren mit 8,8 pro 100.000 am höchsten
• Die Todesrate ist am höchsten bei Kindern im Alter von 1-4 Jahren, bei 0,8 pro 100.000.

Erfahren Sie mehr über Leukämie

Die Technik beinhaltet ein Medikament, das als eine Art "An / Aus" Schalter für T-Zellen im Körper fungiert. Dies würde es CAR-T-Zellen ermöglichen, zu Krebszellen zu navigieren und dort mit ihnen zu interagieren, aber einen Angriff zu unterlassen, bis sie angewiesen werden. In diesem Moment würde das Medikament verabreicht werden. Dieses Medikament würde eine chemische Brücke zwischen den Komponenten in den CAR-T-Zellen bilden, die Zellen "einschalten" und sie gegen die Krebszellen in Aktion treten lassen.

Dieser Mechanismus könnte helfen, den Körper zu schützen, indem die Aktivierung der CAR-T-Zellen verzögert wird, bis beispielsweise das Herz und die Lunge weniger anfällig für die Nebenwirkungen des "ersten Durchgangs" sind.

Zellen, die ein Protein namens CD19 exprimieren, das in Krebszellen gefunden wird, wurden in eine Laborschale gegeben. CAR-T-Zellen wurden hinzugefügt. Die CAR T-Zellen bewegten sich schnell auf die Zellen zu, befestigten sie aber ohne sie anzugreifen. Sobald jedoch das Kontrollarzneimittel hinzugefügt wurde, begannen die CAR-T-Zellen, die CD19-exprimierenden Zellen nacheinander abzutöten.

Als nächstes wurden Leukämiezellen in Mäuse implantiert und CAR T-Zellen wurden hinzugefügt. Wiederum griffen die CAR-T-Zellen die Krebszellen nur an, nachdem das Kontrollmedikament verabreicht worden war.

Regulieren der CAR T-Zell-Wirkung zur Kontrolle von Nebenwirkungen

Das medikamentöse Fernsteuerungssystem schaltet CAR T-Zellen nicht nur ein und aus, sondern ermöglicht auch eine Regulierung des Aktivitätsniveaus durch Variation der Medikamentendosis.

Der Dosierungsmechanismus könnte helfen, Probleme wie das Tumorlyse-Syndrom zu verhindern, bei dem CAR-T-Zellen nur die Zielkrebszellen angreifen, der Körper jedoch von toxischen Substanzen überwältigt wird, die freigesetzt werden, wenn viele Tumorzellen in schneller Abfolge sterben.

Es könnte auch einen lebensbedrohlichen Teufelskreis verhindern, der als "Zytokinsturm" bekannt ist. In einem Zytokinsturm rufen freigesetzte Zytokine zahlreiche T-Zellen zu dem Tumor auf, dann setzen diese neu angekommenen T-Zellen ihre eigenen Zytokine frei, und so weiter.

Durch das "Einwählen" des Grades der Immunantwort durch die Verwendung geeigneter Dosen des Kontrollarzneimittels konnten Ärzte diese Nebenwirkungen genau steuern, um die individuellen Bedürfnisse der Patienten zu erfüllen.

Es besteht die Hoffnung, dass diese beiden Kontrollmöglichkeiten helfen könnten, die Nebenwirkungen der CAR T-Therapie zu bewältigen.

Prof. Lim betont, dass die aktuelle Arbeit als "Proof of Principle" betrachtet werden sollte, eine Grundlage für die zukünftige Entwicklung. Die Halbwertszeit des Stromregler-Medikaments ist zu kurz, um praktisch nützlich zu sein, aber diese Technik hat eine Lösung für den "nahen Horizont" gebracht.

Während sich CAR-T-Zellen gegen Leukämie erfolgreich erwiesen haben, sind sie bei soliden Tumoren, die bei Dickdarm-, Brust- und anderen Krebsarten gefunden werden, weit weniger wirksam.

Die neue Fähigkeit, die CAR-T-Zell-Aktivität zu kontrollieren, könnte jedoch zur Entwicklung von leistungsfähigeren Versionen von CAR-T-Zellen führen, die solide Tumore angreifen könnten, während die Nebenwirkungen weiterhin in Schach gehalten werden.

Mitglieder von Lims Laboratorium haben andere Techniken getestet, z. B. die Verwendung von Licht zur Kontrolle der CAR T-Aktivierung und die Einführung multipler CARs in T-Zellen, um sie in die Lage zu versetzen, auf die besonderen Eigenschaften einzelner Tumore zu reagieren.

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