Hören und Balance setzen auf "festen Händedruck" zwischen zwei inneren Ohrproteinen

Harvard-Forscher in den USA haben zum ersten Mal beschrieben, dass eine chemische Bindung, die einem "festen Händedruck" zwischen zwei Proteinen im Innenohr ähnelt, für das Hören und das Gleichgewicht entscheidend ist. Sie hoffen, dass das Ergebnis zu neuen Forschungen über lärminduzierten Hörverlust und bestimmte genetische Krankheiten führt.
Das Team um Harvard Medical School (HMS), Professor für Neurobiologie David Corey, und Rachelle Gaudet, Professorin für Molekular- und Zellbiologie an der Fakultät für Kunst und Wissenschaft der Harvard University, schreibt in der Online-Ausgabe vom 7. November über die Studie Natur.

Tipp-Links

Das Innenohr enthält Haarzellen, die mechanische Reize wie Kopfbewegungen und Geräusche in neurale Signale für Balance und Hören umwandeln. Das Harvard-Team hat die Eigenschaften eines kritischen und verletzlichen Bereichs der Haarzellen entdeckt, ein Teil, der als "Tip-Link" bekannt ist. Tip-Links bestehen aus dünnen Proteinfilamenten oder -fäden, die die "Cilia" oder Haare auf den Haarzellen physisch verbinden.
Wenn sich der Kopf bewegt oder Schallschwingungen in das Ohr eindringen, bewegen sich die Zilien. Dies erzeugt eine Spannung in den Spitzenverbindungen, die einen Prozess auslöst, der schließlich Nervenimpulse an das Gehirn sendet.
Corey, Gaudet und Kollegen kartierten erfolgreich die 3-D-Atomstruktur der Spitzenverbindungen und berechneten die Kraft, die erforderlich wäre, um sie auseinander zu ziehen.
"Tip Links sind absolut wichtig für die Haarzellen, und Haarzellen sind absolut wichtig für das Hören und das Gleichgewicht", erklärt Corey in einer Erklärung.
"Wir haben jetzt ein neues Verständnis davon, wie Lärm eine Tip-Verbindung unterbrechen und möglicherweise ein Hörproblem verursachen kann", fügt er hinzu.

Fester Händedruck zwischen Cadherins

Tip-Links bestehen aus zwei Arten von Proteinen, die als Cadherine bekannt sind und sich in der Mitte zu einer langen Kette verbinden.
Mutationen in diesen Cadherinen führen häufig zu Gleichgewichtsstörungen und angeborener Taubheit. Aus neueren Studien, die diese Proteine ??untersuchen, haben Wissenschaftler vorgeschlagen, dass sie dort, wo sie sich verbinden, wahrscheinlich der erste Bereich sind, der unter Stress bricht.
Also entschied sich das Team für eine Untersuchung und beauftragte Marcos Sotomayor, einen Postdoktoranden in Coreys Labor, mit der Erprobung der Idee.
Sein erster Schritt bestand darin, eine große Menge der aneinander gebundenen Proteine ??zu synthetisieren, zu reinigen und zu kristallisieren.

Das Team nahm dann kräftige Röntgenstrahlen der hochgradig geordneten kristallisierten Proteine ??unter Verwendung eines 3000 Fuß langen Elektronenbeschleunigers im Argonne National Laboratory.
Durch Analyse des Beugungsmusters der Röntgenstrahlen, die nach Durchlaufen des Kristalls gemacht wurden, zusammen mit biochemischen Daten, konnte Sotomayor eine vollständige 3-D-Karte der chemischen Struktur der Bindung zwischen den beiden Proteinen erstellen, mit Details bis hin zur Position jedes Atoms.
Dies zeigte, dass die Proteine ??sich wie ein Händedruck gegenseitig greifen, wobei die Hände sich gegenseitig die Handgelenke ergreifen.

Bond Interface noch nicht gesehen

Das Team fand auch heraus, dass der molekulare Handschlag nicht von Calcium bestimmt wurde, wie andere Wissenschaftler aus früheren Studien vorgeschlagen hatten, sondern durch eine erweiterte und involvierte Schnittstelle, die noch nie zuvor in Bindungen zwischen Cadherinen gesehen wurde.
Mithilfe von Supercomputern und der 3-D-Struktur simulierte das Team die Dynamik der Proteine ??unter verschiedenen Bedingungen, z. B. durch die Anwendung unterschiedlicher Kräfte, die den Handschlag lösen könnten.

Ihre Berechnungen zeigen, dass es nur halb so viel Kraft braucht, um die Bindung zu brechen, als um die Proteine ??selbst zu entfalten, was bestätigt, dass die Bindung tatsächlich der schwächste Teil der Tip-Verbindung ist.
Sie schlagen vor, dass, während die Spitze Verbindung stark genug ist, um normalen Klang zu tragen, es der erste Bereich der Haarzelle sein wird, unter lauten Geräuschen zu brechen.
In einem anderen Teil der Studie entdeckten die Forscher, dass bestimmte Mutationen der Cadherin-Proteine, von denen bekannt ist, dass sie Taubheit erzeugen, die Bindung schwächen können, so dass sie sogar zu leiseren Geräuschen führt.
Das Team versucht nun, mehr über die Struktur der Spitzenverbindung herauszufinden, etwa wo die Proteine ??mit spannungsaktivierten Ionenkanälen an den Spitzen der Zilien zusammenkommen.
Mittel aus den National Institutes of Health, der National Science Foundation und dem Howard Hughes Medical Institute halfen bei der Finanzierung der Studie.
Geschrieben von Catharine Paddock