Neue Alzheimer-Behandlungen können sich aus der Modellierung von Hitzeschockproteinen ergeben

Eines der Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist die abnormale Verklumpung von Beta-Amyloid-Proteinen im Gehirn, die zum Absterben von Gehirnzellen führt. Die Entdeckung, dass kleine Hitzeschockproteine ??eine unkontrollierte Proteinverklumpung verhindern, hat die Möglichkeit eröffnet, Medikamente zu entwickeln, die diesen Effekt nachahmen. Nun geht eine neue Studie einen Schritt weiter, indem sie aufzeigt, wie kleine Hitzeschockproteine ??mit Beta-Amyloid interagieren, um eine Verklumpung zu verhindern.
Diese elektronenmikroskopischen Aufnahmen zeigen beta-Amyloid in Abwesenheit (links) und Anwesenheit (rechts) von alphaB-Kristallin.
Bildnachweis: Andi Mainz / TUM

Die Forscher von der Technischen Universität München (TUM) und dem Helmholtz Zentrum München, beide in Deutschland, berichten über ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Natur Strukturelle und Molekularbiologie.

Kleine Hitzeschockproteine ??sind "Helfer" - oder "Chaperon" -Proteine, die eine Vielzahl von Funktionen erfüllen, einschließlich der Bewachung anderer Proteine ??während Stresszeiten, um sie daran zu hindern, abnormal zu werden, wie zum Beispiel Falschen in die falsche Form oder Verklumpung.

Ein Grund, diese Helferproteine ??zu verstehen, ist die Hoffnung, sie als Mittel bei der Behandlung von hirnzerstörenden Krankheiten wie Alzheimer einzusetzen. Kleine Hitzeschockproteine ??lagern sich an die verformten Proteine ??an, bevor sie zu aggregieren beginnen und sie in einem löslichen Zustand halten - wodurch die Verklumpung verhindert wird.

Im Falle der Alzheimer-Krankheit wird das Hitzeschockprotein, das die Aggregation von Beta-Amyloid zu langen Fibrillen, die Gehirnzellen verstopfen, stoppt, alpha-B-Crystallin genannt. Andere Hitzeschockproteine ??sind mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit und Multipler Sklerose assoziiert.

Zwei Merkmale stoppen Beta-Amyloid-Verklumpung

In der neuen Studie zeigt ein Team um Bernd Reif, Chemieprofessor an der TUM und Gruppenleiter am Helmholtz Zentrum München, genau auf, wie die Struktur von alpha-B-Crystallin mit Beta-Amyloid interagiert, um die Verklumpung zu verhindern in Alzheimer.

Mithilfe der Festkörper-Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) konnten die Forscher die genauen Stellen in der alpha-B-Kristallinstruktur identifizieren, die an das Beta-Amyloid binden. Die Leistung ist das Ergebnis sorgfältiger Arbeit aufgrund der Herausforderungen durch die Komplexität von Alpha-B-Crystallin, wie Prof. Reif erklärt:

"Alpha-B-Crystallin existiert in verschiedenen Formen, die 24, 28 oder 32 Untereinheiten umfassen, die permanent ausgetauscht werden. Außerdem hat es ein großes Molekulargewicht. Diese Faktoren machen eine Strukturanalyse sehr schwierig."

Das Team fand heraus, dass Alpha-B-Crystallin zwei Merkmale seiner Struktur verwendet, um den Aggregationsprozess zu blockieren. Ein Merkmal erlaubt es, sich an einzelne Beta-Amyloide anzuheften, um zu verhindern, dass sie zu Fibrillen verklumpen, und das andere "dichtet" bereits gebildete Fibrillen ab, um zu verhindern, dass sie mehr Amyloide zufügen.

Die Entdeckung bietet ein Modell für Forscher, die an der Entwicklung von Proteinen interessiert sind, die diese Alpha-B-Kristallin-Eigenschaften emulieren, um spezifisch an Beta-Amyloid und ähnliche Proteine ??zu binden.

Die Studie folgt früheren Untersuchungen, die Medizinische Nachrichten heute berichteten im März 2014, als ein Team um ein anderes TUM-Mitglied entdeckte, dass Hitzeschockproteine ??die Aggregation von Tau-Proteinen beeinflussen - ein weiteres Kennzeichen von Alzheimer.

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