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Neue Medikamente erwecken latentes HIV zur Ausrottung des Virus

Eine neue Studie legt nahe, dass eine Klasse von Arzneimitteln, die bereits in klinischen Studien zur Behandlung von Krebs getestet wurde, auch den Schlüssel zur vollständigen Ausrottung von HIV darstellen könnte.
Forscher verwendeten eine Klasse von Medikamenten, die Smac-Mimetika genannt wurden, um in Zellen von Patienten, die mit antiretroviralen Medikamenten behandelt wurden, latentes HIV wiederzuerwecken, was die Unterdrückung des Virus ermöglichte.

In der Zeitschrift Zellhost & MikrobeEin Forscherteam des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Instituts (SBP) in La Jolla, Kalifornien, zeigt, wie Medikamente, die Smac-Mimetika genannt werden, schlafende HIV-Zellen (human immunodeficiency virus) bei Patienten mit antiretroviraler Therapie (ART) unterdrücken.

ART ist eine Kombination von mindestens drei antiretroviralen Medikamenten, die das Fortschreiten von HIV verlangsamen. Während die Behandlung weltweit zu einer signifikanten Senkung der HIV-Sterberaten geführt hat, wird weiterhin nach einer Möglichkeit gesucht, die Krankheit ein für alle Mal zu beseitigen.

Antiretrovirale Medikamente wirken, indem sie die Vermehrung von HIV-Zellen verhindern, den Spiegel des Virus im Körper reduzieren und dem Immunsystem die Möglichkeit geben, andere Infektionen abzuwehren.

Bei Patienten, die mit ART behandelt werden, wird HIV jedoch nie vollständig ausgerottet; Das Virus kann in Zellen ruhen und der Erkennung durch das Immunsystem entgehen.

"Wenn man Menschen von ihren antiretroviralen Therapien nimmt, erwachen einige dieser schlafenden Zellen wieder, um mehr Virus zu produzieren und Krankheiten wieder herzustellen", erklärt Leitautor Lars Pache, PhD. "Der Schlüssel für eine Heilung von HIV ist, diese Zellen zu reinigen, die schlummerndes HIV haben."

Diese Art von Strategie wird als "shock-and-kill" -Ansatz bezeichnet, obwohl es sich um eine Methode handelt, die von Forschern in den letzten Jahren intensiv untersucht wurde, hat sie jedoch noch keinen Erfolg.

Pache und Kollegen erklären, dass Kandidatenmedikamente, die verwendet werden, um schlummernde HIV wiederzuerwecken - wie Latenz-reversierende Mittel (Latenz-reversierende Mittel) - nicht stark genug sind oder eine Überaktivität des Immunsystems auslösen können, die tödlich sein kann.

Ein One-Two-Punch für HIV

Nach der Suche nach Genen in Wirtszellen, die bei der Unterdrückung von HIV helfen, identifizierte das Team ein Gen - genannt BIRC2 -, das bei Abwesenheit die HIV-Aktivität erhöht.

Da die Smac-Mimetika BIRC2 und mit dem Gen verwandte Moleküle blockieren, untersuchten sie, ob die Medikamente schlummerndes HIV wiedererwecken können, sodass es vom Immunsystem identifiziert und angegriffen werden kann.

Das Team stellt fest, dass einer der Gründe, warum sich HIV vor dem Immunsystem verstecken kann, darin liegt, dass es von "eng gewickelter" DNA bedeckt ist. Sie stellten die Hypothese auf, dass Smac-Mimetika gut mit einer anderen Klasse von Wirkstoffen zusammenwirken können, die Histon-Deacetylase-Inhibitoren genannt werden, die diese DNA abbauen können und das darunter liegende HIV enthüllen.

Die Forscher testeten ein Smac-Mimetikum namens SBI-0637142 in Kombination mit einem Histon-Deacetylase-Inhibitor namens Panobinostat auf Zellen von HIV-infizierten Patienten, die sich einer ART unterzogen. Sie fanden heraus, dass die Medikamentenkombination HIV in den Zellen wieder aufweckte, ohne das Immunsystem zu aktivieren.

Sie testeten auch ein anderes Smac-Mimetikum namens LCL161 - das derzeit in klinischen Studien der Phasen 1 und 2 zur Behandlung von Krebs getestet wird - in Kombination mit Panobinostat und stellte fest, dass die Behandlung ähnliche Ergebnisse erzielte.

Basierend auf ihren Ergebnissen, legt das Team nahe, dass Smac-Mimetika - in Kombination mit anderen Medikamenten wie Histon-Deacetylase-Inhibitoren - potenzielle Kandidaten für eine HIV-Kur sein könnten.

Co-Autor Sumit Chanda, PhD, fügt hinzu:

"Dies ist ein One-2-Punch für HIV. Unser internes Medikament besitzt etwa 10-100-mal stärkere LRA-Aktivität als die kleinen Moleküle, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden. Damit ist es ein vielversprechender Kandidat der nächsten Generation zur Bekämpfung von HIV-Latenz."

Die Forscher sagen, dass sie nun hoffen, sich mit einem pharmazeutischen Unternehmen zusammenzuschließen, um Smac-Mimetika für die Bewertung in klinischen Modellen der HIV-Latenz zu entwickeln, bevor sie zu Studien am Menschen übergehen, wenn sie als sicher und effektiv angesehen werden.

Da die Medikamente bereits in klinischen Studien getestet werden, sagt das Team, dass der Zulassungsprozess für ihre Verwendung bei der Behandlung von HIV wahrscheinlich kürzer sein wird.

Im Juli, Medizinische Nachrichten heute berichteten über eine Studie, die in. veröffentlicht wurde PLOS Krankheitserreger in denen Forscher HIV-Zellen weckten viel weniger häufig als bisher nach ART.

Während man davon ausging, dass latente HIV-Zellen nach dem Aufhören von ART etwa vier bis fünf Mal am Tag wachten, stellte sich heraus, dass die neuen Zellen tatsächlich nur einmal pro Woche aufwachten.

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