Neuer Östrogen-bezogener Brustkrebs-Mechanismus entdeckt

Ein früher unbekannter Brustkrebs-Aktivierungsmechanismus wurde von Forschern der Universität von Illinois in Urbana-Champaign entdeckt. Die Ergebnisse des Teams werden im Journal veröffentlicht Onkogen.
Der Entfaltungs-Protein-Reaktionspfad - aktiviert durch Östrogen - ermöglicht Krebszellen zu überleben und sogar gegen Krebswirkstoffe resistent zu sein.

Der Unfolded-Protein-Response-Mechanismus (UPR) schützt Zellen vor Stress und initiiert die Produktion von "Chaperon-Proteinen". Diese Proteine ??falten und verpacken andere Proteine ??und bereiten Zellen vor, um sich zu teilen und zu wachsen. Da diese Chaperone für die Teilung von Zellen essentiell sind, sind sie heute ein beliebtes Ziel für Krebsbehandlungen.

"Ich sehe diesen Weg gerne als Fließband", erklärt David Shapiro, Professor für Biochemie an der University of Illinois. "Damit Zellen sich teilen können, müssen Sie viel mehr Proteine ??produzieren. Die Chaperone helfen Ihnen, all diese Proteine ??zu verpacken, zusammenzufalten und zu versenden."

Wissenschaftler wissen, dass die UPR als Teil einer Stressreaktion aktiviert wird, wenn in einer Zelle Sauerstoff oder Nährstoffe fehlen oder sie von Medikamenten angegriffen wird. Die Aktivierung des UPR bereitet die Zelle auf Wachstum, Teilung und Überleben unter Stress vor.

Das wichtigste neue Ergebnis, das vom Team der University of Illinois berichtet wurde, ist, dass die UPR bereits vor dem Auftreten von Stress mit UPR-Aktivierung durch Östrogen ausgelöst wird.

Prof. Shapiro erklärt:

"Dies ist eine neue Rolle für Östrogen in der Pathologie von Krebs. Andere haben gezeigt, dass Stress diesen Weg aktiviert und dabei hilft, einige Tumore zu schützen. Neu ist unser Befund, dass Östrogen diesen Weg aktivieren kann, um Tumore zu schützen."

Prof. Shapiro und Kollegen fanden heraus, dass das Signal, das den UPR-Signalweg aktiviert, auftritt, wenn Östrogen an seinen Rezeptor bindet, wodurch ein Vorrat an Kalzium in die Zelle überschwemmt wird. "Es ist auch ein Signal, dass viele Forscher denken, dass etwas mit der Zellproliferation zu tun hat", sagt Prof. Shapiro. "Das Kalzium selbst kann ein Proliferationssignal sein."

Neben dem Schutz der Zellen kann die UPR auch die Apoptose - eine Art "zellulärer Selbstmord" - auslösen, wenn eine normale Zelle zu viel Stress ausgesetzt ist. Wenn die UPR jedoch durch Östrogen aktiviert wird, ist diese Zell-Suizid-Reaktion "abgestumpft", so dass Krebszellen überleben und gegen Medikamente resistent sind.

UPR-bezogene Genexpression als prognostischer Marker

In einem anderen Teil der Studie führten die Forscher eine Computeranalyse von Brustkrebsdaten durch, die die UPR-Genexpression untersuchten - von Frauen, die bis zu 15 Jahre zuvor diagnostiziert worden waren.

Die Ergebnisse zeigen, dass bei Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs, die Tamoxifen als Behandlung erhielten, diejenigen mit "überexprimierter" UPR 3,7-mal häufiger ein Wiederauftreten von Brustkrebs hatten.

Bei den Ergebnissen 10 Jahre nach der Diagnose waren 15% der Frauen mit der höchsten UPR-Genexpression krebsfrei, verglichen mit 80% der Frauen mit der niedrigsten UPR-Expression.

Prof. Shapiro sagt, dass die Computeranalyse zeigt, dass "UPR-Aktivierung ein sehr starker prognostischer Marker für den Verlauf einer Frauenkrankheit ist".

"Unser Marker hilft, Brustkrebs zu erkennen, der höchst aggressiv sein kann und daher eine intensive Therapie benötigt", fügt er hinzu.

Frühere Forschungen haben auch gezeigt, dass UPR zum plötzlichen Tod bei Herzinsuffizienz beitragen kann. Im Jahr 2013 veröffentlichte eine Studie in Zirkulation: Arrhythmie und Elektrophysiologie schlug vor, dass die UPR den Verlust vieler nützlicher Proteine ??erklären könnte, die gegen Herzversagen schützen.

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