Roboter übernehmen die medizinische Forschung

Es war eine lange und heimliche Übernahme, aber Roboter dominieren heute viele führende biowissenschaftliche Laboratorien und machen in nur wenigen Stunden, was früher Tage oder Wochen gedauert hat. Jetzt verspricht die Konvergenz der Automatisierung mit Nanotechnologien, Biomedizin und fortgeschrittenen Algorithmen, die Robotisierung der medizinischen Forschung viel weiter voranzutreiben.

Im Mai dieses Jahres reiste Ross King, Professor für Maschinenintelligenz an der britischen Universität Manchester, nach Osten, um mit Studenten auf dem Campus der Universität von Nottingham in Ningbo, China, zu sprechen. Sein Aufsatz "Roboter-Wissenschaftler: Automatisierung von Biologie und Chemie" war eine Bestätigung für Theorien, die er und seine Kollegen vor fast einem Jahrzehnt erstmals vorgeschlagen hatten.

In einem Brief von 2004 an die Zeitschrift NaturSie fragten, ob es möglich sei, den eigentlichen "Entdeckungsprozess" von Beobachtung, Schlussfolgerung und Schlussfolgerung zu automatisieren. Dies würde ein physikalisch implementiertes Robotersystem verwenden, das Techniken künstlicher Intelligenz (KI) anwendet, um Zyklen von wissenschaftlichen Experimenten durchzuführen.

Treffen Sie Adam und Eva, Roboter-Wissenschaftler

In China, wie schon früher an der Brunel University in London, nannte Prof. King die beiden "Roboter-Wissenschaftler" Adam und Eva, die an der Universität von Aberystwyth in Wales gebaut wurden. Diese Roboter bilden Hypothesen, wählen effiziente Experimente aus, um zwischen ihnen zu unterscheiden, führen die Experimente mit Laborautomatisierungsgeräten durch und analysieren dann die Ergebnisse.

Sowohl Adam als auch Eva haben tatsächliche Entdeckungen gemacht.

Adam wurde entwickelt, um die funktionelle Genomik von Hefe zu untersuchen (Saccharomyces cerevisiae) und Dem Roboter gelang es, die Gene, die lokal für "Orphan" -Enzyme in Hefe kodieren, autonom zu identifizieren.

Auf biblische Weise wurde Adam von Eve gefolgt, der ähnliche Techniken benutzte, um eine Maschine zu schaffen, die auf Automatisierung und Integration von Arzneimittelentdeckung: Screening, Trefferkonformation und quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung (QSAR) Entwicklung. Eve verwendet neuartige synthetische biologische Screens, die die Vorteile von computergestützten, zielbasierten und zellbasierten Assays kombinieren.

Prof. Ross King sagt:

"Unser Fokus lag auf vernachlässigten Tropenkrankheiten, und mit Eve haben wir Leitverbindungen für Malaria, Chagas, afrikanische Schlafkrankheit und andere Krankheiten entdeckt."

Bescheidene Ursprünge

Analytische Roboter wie Adam, Eve oder die fortschrittlicheren Produkte, die derzeit in Kompetenzzentren entwickelt werden - etwa am Fraunhofer-Institut für Fabrikbetrieb und -automatisierung (IFF) in Magdeburg - sind weit entfernt von den Robotersystemen, mit denen das Unternehmen begonnen hat Labor vor drei Jahrzehnten.

Die Geschichte eines führenden Unternehmens auf dem Gebiet - Hamilton Robotics - zeigt den Fortschritt:

• Aus Präzisionsspritzen in den 1940er Jahren
• Durch den ersten halbautomatischen Verdünner im Jahr 1970
• Zum ersten vollautomatischen Arbeitsplatz zur Probenvorbereitung im Jahr 1980.

Solche Workstations, die Proben unter voller Computersteuerung mechanisch handhaben, erfüllen die Kernwörterbuchdefinition eines Roboters als "eine Maschine, die in der Lage ist, eine komplexe Reihe von Aktionen automatisch auszuführen". Ihr tatsächlicher mechanischer oder physischer "Arbeits" -Bestandteil erfüllt auch die ursprüngliche "Zwangsarbeit" -Definition von Karel Capek in seinem Stück von 1920 R.U.R.. Dies ist das Spiel, das der Welt das Wort "Roboter" einführte.

Roboter bei der Arbeit

Liquid Handling ist eine der vier Kernanwendungen für die Robotik im Labor. Die anderen sind:

Handhabung der Mikrotiterplatte: Verwenden von Robotern zum Bewegen von Platten um eine Arbeitszelle, zwischen Stapeln und anderen Vorrichtungen (Flüssigkeitshandhabung, Lesegeräte, Inkubatoren usw.). Fortschrittliche Mikroplatten-Roboter können mit Geräten von Drittanbietern kombiniert werden, um Arbeitszellen zu erstellen, die Anwendungen und Protokolle auf fast jeder Komplexitätsebene automatisieren.

Automatisierte biologische Forschungssysteme: Roboter bieten automatisierte Handhabung und Ablesung für verschiedene Aspekte der biologischen und biochemischen Forschung, von Durchflusszytometern bis hin zu spezifischen molekularbiologischen Anwendungen wie PCR-Präparation und Reinigung, Kolonie-Entnahme oder Zellkultur-Entwicklung.

Screening von Wirkstoff-Discovery: Die neueste Mainstream-Robotik-Anwendung ermöglicht es Forschern, eine Vielzahl von zellbasierten, rezeptorbasierten und enzymbasierten Assays durchzuführen, die typischerweise im Hochdurchsatzscreening (HTS) eingesetzt werden.

Sind Roboter ein Vorteil?

Die Laborvorteile der Robotik scheinen offensichtlich, angefangen bei den ergonomischen Vorteilen der Automatisierung von Aufgaben, die für einen Menschen mühsam, wiederholend, schädlich oder sogar gefährlich sind.

Ein Roboter macht keinen Unterschied zwischen dem zermürbenden niedrigen Regal ein paar Zentimeter vom Boden und dem einen hoch, für den ein Mensch auf einem Stuhl stehen müsste. Roboter können auch Giftstoffe, biologische Gefahren sicher handhaben oder in versiegelten oder klimatisierten Gebieten arbeiten, die wir unerträglich finden würden.

Die Laboratorien waren ursprünglich von der Robotik begeistert, weil sie einen Ausweg aus dem Dilemma der "Quantität oder Qualität" zu bieten schien - der ständigen Notwendigkeit, Geschwindigkeit für Genauigkeit zu tauschen.

Im Gegensatz dazu schien es, dass Roboter endlos wiederholte Operationen mit einem Höchstmaß an Präzision ausführen konnten, die niemals variierten und unendlich steuerbar waren.

In der Praxis und insbesondere bei Hochdurchsatzscreening traten jedoch einige Einschränkungen auf. Diese enthielten:

• Lange Design- und Implementierungszeit
• Verlängerte Übertragung von manuellen zu automatisierten Methoden
• Instabiler Roboterbetrieb und
• Begrenzte Fehlerbehebungsfähigkeiten

Außerdem führte die Notwendigkeit, Schritte in Roboterprozessen zu reduzieren, dazu, die Verwendung von weniger genauen homogenen Tests gegenüber den heterogenen zu ermutigen, die die meisten Firmen bevorzugen würden.

Hochskalieren

Die Einführung von Allegro und anderen Technologien auf der Grundlage von Fließbandtechniken im frühen 21. Jahrhundert hat viele dieser Probleme überwunden, indem Mikroplatten auf einer Linie zu aufeinanderfolgenden Verarbeitungsmodulen geführt wurden, die jeweils nur einen Schritt des Assays durchführten. Geschwindigkeit konnte in den Prozess multipliziert werden, indem jeder Schritt größer gemacht wurde, wobei die 96-Well-Mikroplatte 384 und jetzt 1.536-Well-Platten Platz machte.

Die neue Fähigkeit von Robotern, solche enormen Platten unbeaufsichtigt zu screenen, ebnete den Weg für das quantitative Hochdurchsatzscreening (qHTS) -Paradigma, das jede Bibliotheksverbindung in mehreren Konzentrationen testen kann.

Maximale Effizienz und Miniaturisierung gaben qHTS die theoretische Kapazität, zellbasierte und biochemische Assays über Bibliotheken mit mehr als 100.000 Verbindungen durchzuführen und innerhalb von wenigen Stunden zwischen 700.000 und 2 Millionen Probenvertiefungen zu testen.

Allerdings müssen nur wenige Unternehmen jeden Tag diese vielen Verbindungen im eigenen Haus prüfen, mit den damit verbundenen Kosten für Verbrauchsmaterialien wie Testreagenzien, Zellkulturen, Mikrotiterplatten und Pipettenspitzen sowie den Kosten für die Datenverarbeitung und Analysezeit.

Wenn Sie die Investitionskosten für die zugehörige Infrastruktur addieren, kann Robotik wie ein reiches Kinderspielzeug erscheinen.

Roboter zu mieten

Während des ersten Jahrzehnts des 21. Jahrhunderts boten eine wachsende Anzahl von Vertragsfirmen, die Hochdurchsatz-Screening (HTS) durchführten, die Entwicklung und das Screening von Tests, Datenanalyse und andere Bibliotheksunterstützung an.

Die Verwendung solcher Vertragsroboterlabore wurde sehr viel populärer, nachdem sie keine Lizenzgebühren für irgendeine Entdeckung mehr verlangten. Solche Labore handeln von der Fähigkeit, ultraschnelle Bearbeitungszeiten zu bieten, die rund um die Uhr an Hochleistungs-HTS-Robotik-Workstations ablaufen.

Einige Pharma- und Biotech-Unternehmen haben damit begonnen, das primäre Screening auszulagern und das höherwertige, proprietäre sekundäre Screening intern zu betreiben, um höhere Trefferquoten für ihre Teams zu ermöglichen. Aber auch diese Ansätze werden mit neuer Technologie überflüssig.

Gewehr gegen Schrotflintenansatz

Im Wesentlichen ist High-Throughput-Screening der Shotgun-Ansatz für die Forschung - mit Robotik, um viele Tausende von chemischen Verbindungen gegen einen Zielpathogen zu werfen, um zu sehen, ob sein Zellwachstum beschleunigt, stoppt oder eliminiert wird. Die Kapazität ist fantastisch, aber die Kosten sind hoch und das Verhältnis von Einheit zu Erfolg ist gering.

Ein ausgereifteres, robotergestütztes Paradigma ist das High-Content-Screening (HCS) - ein "Gewehr" -Ansatz, der eine molekulare Spezifität auf der Basis von Fluoreszenz anwendet und den Vorteil höher entwickelter Reagensklassen nutzt.

High-Content-Screening hat die Fähigkeit zu multiplexen, zusammen mit Bildanalyse gekoppelt mit Datenmanagement, Data Mining und Datenvisualisierung. All dies hilft Forschern, sich auf biologische und genomische Informationen zu konzentrieren und treffen viel gezieltere Entscheidungen darüber, welche Tests durchgeführt werden sollen.

Die neueste Technologie nutzt dieses Targeting noch weiter. Hudson Robotics hat kürzlich bekannt gegeben, was es als hocheffizientes Screening (HES) für kleine Moleküle und Antikörper bezeichnet.

Hocheffizientes Screening verwendet einen proprietären Algorithmus, um eine Auswahlliste von Bibliotheksproben zu erstellen, die gescreent werden. Dies wird dann an eine Roboterarbeitsstation weitergegeben, wo die Moleküle in einem geeigneten Assay ausgewählt und gesiebt werden.

Alle Moleküle, die aktiv sind, werden zur Verbesserung des Modells verwendet, und der Prozess wird wiederholt, bis der Benutzer sowohl eine Liste aktiver Moleküle als auch das endgültige Modell für die Suche nach weiteren Substanzgruppen und die Synthese optimierter Analoga besitzt.

In vorbereitenden Tests gegen bekannte Substanzdatenbanken, sagt Hudson, dass sein hocheffizientes Screening die Mehrheit der bekannten Inhibitoren von zehn verschiedenen biologischen Targets nach dem Screening unter 10% einer Bibliothek, die etwa 80.000 verschiedene Moleküle enthält, konsistent identifiziert.

Zukünftige Robotertrends

Drei Jahrzehnte nach dem ersten Einsatz von Robotik im Labor scheint die Technologie noch in den Kinderschuhen zu stecken. Roboter mögen in der heutigen biomedizinischen Forschung allgegenwärtig zu sein scheinen, aber sie haben einen langen Weg zu entwickeln.

Zum einen können Roboter nicht einfach mit Menschen koexistieren, da sie in sicher eingeschlossenen Bereichen arbeiten müssen. Das Fraunhofer-Institut hat diesen Aspekt untersucht und LISA entwickelt, einen Prototyp eines mobilen Laborassistenten mit berührungsempfindlichen "Haut" - und Wärmesensoren, um zu verhindern, dass sie auf den Menschen stößt und umgekehrt.

Aber selbst LISA wird wahrscheinlich so klobig aussehen wie der Wright Flyer, wenn Biomedizin, 3D-Druck und Nanotechnologien wirklich ins Spiel kommen. Ein Einblick in die Möglichkeiten bietet der von der Columbia University entwickelte Roboter-Inchworm.

Biobots wie diese, oder die DNA-Spinnen, die an der New York University und der University of Michigan entwickelt wurden, sind im Moment wenig mehr als faszinierende, wenn auch gruselige Spielzeuge. Aber sie weisen auf eine Zukunft hin, in der sich die Robotik über das Forschungslabor hinaus in den Operationssaal - oder sogar in den molekularen Bereich - bewegt.

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